非線性混合效應(yīng)模型在交叉設(shè)計等級資料分析中的應(yīng)用

1、<p>　　非線性混合效應(yīng)模型在交叉設(shè)計等級資料分析中的應(yīng)用</p><p>　　作者：陳衛(wèi)中，楊曉虹，陳朝瓊，楊翔</p><p>　　【摘要】 Objective To explore the application of nonlinear mixed models in ordered categorical data of cross-over trial analy

2、sis and hence provide methodology reference.Method An example was illustrated by modeling nonlinear mixed models using the NLMIXED command of SAS.Results All parameters and their standard error were estimated,so every fa

3、ctor could be intuitionisticatty interpreted.Conclusion When subjects were estimated as random effects,not only the accuracy of the estimation was improved,bu</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 nonlinear mixed models;cross-ove

4、r trial;ordered categorical data</p><p>　　交叉試驗(cross-over trial)是指按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對研究對象(subject)逐一實施各種處理，以比較各處理組間的差異，是將自身比較和組間比較設(shè)計思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計方法［1］。它克服了實驗前后自身對照由于觀察期間各種非實驗因素對實驗結(jié)果的影響所造成的偏倚，同時節(jié)約樣本含量［2］，主要適用于來源

5、較困難、個體差異較大的動物(如牛、猴等)或人類醫(yī)學(xué)、心理學(xué)等試驗。臨床上多用于評價可緩解癥狀但無根治作用藥物的療效，如止痛、鎮(zhèn)靜、抗風濕、降血壓、抗失眠藥物等的療效比較。在資料的統(tǒng)計學(xué)分析方法選擇上，由于混合效應(yīng)模型去除了方差分析中所有變量，尤其是個體變量作為固定效應(yīng)被估計，而導(dǎo)致檢驗效能降低，以及無法在模型中增加其它混雜因素，例如中心效應(yīng)、年齡、性別、基線等的限制［3］，而且廣義混合效應(yīng)模型不僅可以分析定量資料，而且也適用于二分類資料

6、，在交叉設(shè)計的統(tǒng)計分析中越來越受到關(guān)注。但許多資料的結(jié)果指標為有序多分類，如臨床化驗結(jié)果為“-、±、+、++、+++”，療效評價為“痊愈、顯效、進步、無效”等，有關(guān)該類型資料的分析文獻報道較少。本文以最常用的2×2交叉設(shè)計為例，探</p><p><b>　　1 模型簡介</b></p><p>　　非線性混合效應(yīng)模型［4～7］，是線性混合效應(yīng)模

7、型的一種擴展，其固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)部分均可以以非線性的形式納入模型，相對于線性模型的正態(tài)假定，非線性模型對資料的分布無特殊要求，資料可以是正態(tài)，也可以是二項分布、Poisson分布等。非線性混合效應(yīng)模型可作如下表述：</p><p>　?。椋辏剑妫ǎ椋辏迹椋澹椋?lt;/p><p>　　ｉ＝Ａｉβ＋Ｂｉｂｉ(1)其中，yij為第i個體第j次測量預(yù)測值，或經(jīng)過某種單調(diào)聯(lián)系函數(shù)(lin

8、k function)轉(zhuǎn)換的期望值；f(·)為非線性函數(shù)，如果其為線性，則退化為線性的混合效應(yīng)模型；xij為p維解釋變量向量；eij為獨立正態(tài)分布隨機誤差向量；β為p維固定效應(yīng)參數(shù)；bi為隨機效應(yīng)因子；Ai、Bi為已知的設(shè)計矩陣。其參數(shù)估計可以通過偽數(shù)據(jù)步(pseudo-data step)和線性混合效應(yīng)步(linear mixed effects step)兩步之間的迭代完成，可分別使用Gauss-Newton迭代法和EM算

9、法解決。</p><p><b>　　2 應(yīng)用實例</b></p><p>　　2.1 資料來源為評價某公司開發(fā)的新藥鹽酸哌羅匹隆治療精神分裂癥的療效，以氯丙嗪為對照，將所有患者隨機分為兩組，一組患者先服用鹽酸哌羅匹隆，再服用氯丙嗪；另一組患者順序相反，即先服用氯丙嗪，再服用鹽酸哌羅匹隆，每個階段用藥3周，期間清洗期(washout time) 2周，進行多中心的

10、2×2交叉設(shè)計試驗，共納入病例200例，分別在5個中心進行。主要結(jié)果指標療效為每階段結(jié)束后，按照PANSS總評分的變化情況將療效劃分的4個等級，即基本痊愈、顯著進步、好轉(zhuǎn)和無變化，分別賦值為1、2、3、4。</p><p>　　2.2 方法以療效為應(yīng)變量，藥物(treat)、順序(sequence)、階段(period)、中心(center) 為解釋變量，其中中心仍然納入為固定效應(yīng)，并將5中心作為參照

11、組，以啞變量的形式納入模型，分別表示為c1、c2、c3、c4；個體(subject)以隨機效應(yīng)的方式納入，建立非線性混合效應(yīng)模型。其模型參照Harville［8］提出的模型構(gòu)造，基本形式為：</p><p>　　yij=β0+β1treat+β2sequence+β3period+β4c1+β5c2+β6c3+β7c4+ui+eij(2)其中yij并不是療效等級，而是將療效視為存在某潛在連續(xù)變量的yij，在分析中

12、看某個體是否落在(-∞,0)、(0,I1)、(I1,I1+I2)、(I1+I2,+∞)的4個區(qū)間中，I1、I2均為正數(shù)。</p><p>　　2.3 結(jié)果所有分析過程在SAS軟件包中完成，所建立的模型在經(jīng)過20次迭代后收斂。結(jié)果顯示：組別和次序的差別均無統(tǒng)計學(xué)意義；階段和中心效應(yīng)的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，第二階段的療效好于第一階段，1、2、3中心的療效好于5中心，而4中心療效差于5中心，隨機效應(yīng)的標準差為1.0587

13、，并有統(tǒng)計學(xué)意義。具體擬和結(jié)果參見表1。表1 模型中各參數(shù)擬和結(jié)果</p><p><b>　　3 討論</b></p><p>　　對于交叉設(shè)計中等級資料的統(tǒng)計分析方法，相關(guān)研究報道較少，比較常見的處理方法是在同一個體內(nèi)部將兩階段的觀察結(jié)果編秩后求秩差，然后利用秩和檢驗等來檢驗不同次序間的差別，從而間接的反映處理因素的效果［9］，但在試驗中，存在很多的混雜因素，

14、影響試驗結(jié)果，有些是可以識別的，可以在試驗的設(shè)計階段加以控制，但有些時候混雜因素在設(shè)計階段由于客觀條件的限制并不能有效控制，這就要求在統(tǒng)計方法的選擇上考慮這些因素，以真正顯示處理因素的效果，而上述方法在控制協(xié)變量問題上卻無能為力，同時對于3×3或更高維度交叉試驗的分析處理變得復(fù)雜；也有文獻報道［10］使用Cochran-Mantel-Haenszel χ2檢驗完成統(tǒng)計分析，其同樣不能控制混雜因素，同時該方法將個體視為分層因素，

15、即固定效應(yīng)進行分析是不合適的，因為畢竟試驗對象不過是總體中的一個樣本。而混合效應(yīng)模型很好地彌補了以上弱點，可以按需要納入?yún)f(xié)變量，比如本次研究中的中心等，使結(jié)論更加準確。同時混合效應(yīng)模型在對缺失數(shù)據(jù)的處理上具有很好的穩(wěn)健性。而且非線性的混合效應(yīng)模型是線性混合效應(yīng)模型的擴展，其適應(yīng)性更強，使用范圍更加廣泛。此外，諸如本資料中的中心因素，當中</p><p><b>　　【參考文獻】</b><

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