Aβ-,42-及其亞單位疫苗接種對(duì)Tg2576鼠病理變化和認(rèn)知退化的治療作用.pdf

1、老年性癡呆(Alzheimer disease,AD)是好發(fā)于中老年人的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病.已有的研究發(fā)現(xiàn),β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,A β)沉積、聚集并形成老年斑是AD病理的中心環(huán)節(jié).圍繞AD發(fā)生的這一主線開(kāi)展的AD病因和治療的研究已獲得可喜的成果,其中AD的免疫治療引起了世人的廣泛關(guān)注.盡管它遭遇了暫時(shí)的挫折,但經(jīng)過(guò)研究者不懈的努力,AD免疫治療重現(xiàn)希望之光.盡管象AD等神經(jīng)退行性疾病不被認(rèn)為是經(jīng)

2、典的的炎癥或免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病,但在一定程度上免疫系統(tǒng)對(duì)這一退變過(guò)程起重要作用.1999年Schenk等人首次用Aβ<,42>免疫治療AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,免疫不僅產(chǎn)生了特異性的抗Aβ<,42>抗體,阻止和減少了淀粉樣斑塊的形成,而且提高了接種鼠的認(rèn)知能力.但在臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中,出現(xiàn)了副作用,約有5％的AD病人疫苗接種后出現(xiàn)了腦膜腦炎,治療實(shí)驗(yàn)被迫停止.在尸檢中發(fā)現(xiàn)患者的腦膜中有T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn).因此,如何降低Aβ疫苗接

3、種時(shí)T細(xì)胞的反應(yīng)性,是減少其副作用的有效手段.基于這些考慮,該室構(gòu)建了Aβ亞單位疫苗,這些亞單位疫苗在設(shè)計(jì)上減少了T細(xì)胞的抗原決定簇,保留了B細(xì)胞的抗原決定簇,避免Aβ的毒性片段.并且用該疫苗免疫接種SD大鼠和Balb/c小鼠均產(chǎn)生了高滴度的抗Aβ<,42>抗體,對(duì)動(dòng)物的行為和重要臟器未產(chǎn)生影響.該文在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步選擇目前公認(rèn)的研究AD的理想動(dòng)物模型Tg2576,用構(gòu)建的Aβ亞單位疫苗和Aβ<,42>疫苗免疫治療Tg2576鼠,觀察其