無明顯肝性腦病的乙肝肝硬化患者腦靜息態(tài)下多模態(tài)MRI研究.pdf

1、第一部分:無明顯肝性腦病的乙肝肝硬化患者認(rèn)知功能與正常人對照研究
　　 目的:
　　 1、采用正常被試初步建立肝性腦病心理測試積分(psychometrichepaticencephalopathyscore，PHES)量表預(yù)期值計(jì)算公式。
　　 2、采用PHES量表探討無明顯肝性腦?。╫verthepaticencephalopathy,OHE）的乙肝肝硬化患者與正常人認(rèn)知功能之間差異。
　　 3、探討

2、無OHE的乙肝肝硬化患者神經(jīng)認(rèn)知改變與其肝功能損害嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。
　　 材料與方法:
　　 本研究共納入133名正常被試及34名無OHE的乙肝肝硬化患者，所有被試共分為三組:乙肝肝硬化組34例，男29例，女5例，平均年齡為45.09±9.88歲（27～67歲），受教育程度10.18±3.51年（6～19年）;正常標(biāo)準(zhǔn)組133例，男81例，女52例，平均年齡為45.06±10.79歲（22～65歲），受教育程度10.

3、51±3.70年（6～19年）;從正常標(biāo)準(zhǔn)組中選取34例與乙肝肝硬化組性別嚴(yán)格匹配、年齡及教育程度相差≤3年的正常被試作為正常對照組，其中男29例，女5例，平均年齡為44.62±9.70歲(28～63歲)，受教育程度11.56±3.09年(6～16年)。
　　 對納入研究的所有乙肝肝硬化患者均進(jìn)行了血生化檢查，并行Child-pugh評分以評價(jià)肝功能損害程度。所有167例被試均行神經(jīng)心理測試。神經(jīng)心理測試采用PHES試驗(yàn)組，包括

4、數(shù)字連接試驗(yàn)A(numberconnectiontestA，NCT-A)、數(shù)字連接試驗(yàn)B（numberconnectiontestB，NCT-B）、數(shù)字符號試驗(yàn)(digitsymboltest,DST)、系列打點(diǎn)試驗(yàn)(serialdottingtest,SDT)、線追蹤試驗(yàn)(linetracingtest,LTT)5項(xiàng)心理智能測試，并記錄試驗(yàn)完成的時(shí)間(s)或個(gè)數(shù)(n)。
　　 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件均通過SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成

5、。PHES量表的5項(xiàng)心理智能測試結(jié)果均以Mean±SD(1±SD)形式表示。分別以正常對照組的5項(xiàng)神經(jīng)心理測試結(jié)果為因變量，將年齡（歲）、性別（男=1;女=2）及教育程度（年）引入回歸模型，對正常標(biāo)準(zhǔn)組5項(xiàng)心理智能測試結(jié)果分別進(jìn)行多元線性回歸分析以獲得每項(xiàng)測試的回歸方程。按照5個(gè)一般回歸方程產(chǎn)生的預(yù)期值計(jì)算公式分別計(jì)算出每個(gè)被試每項(xiàng)心理智能測試的預(yù)期值，再計(jì)算Z值（預(yù)期值與實(shí)際值之差），Z值大于或等于1SD記為+1分，Z值在-1SD、-

6、2SDs、-3SDs以下分別記為-1、-2、-3分，PHES值為5項(xiàng)心理智能測試積分之和。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分別比較乙肝肝硬化組與正常對照組之間NCT-A(s)、NCT-B(s)、DST(n)、SDT(s)、LTT(s+n)各項(xiàng)原始值之間的差異;采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)中的兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組間PHES差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;采用Spearman相關(guān)性分析研究乙肝肝硬化組PHES與Child-pugh評分之間的相關(guān)

7、性。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、年齡及受教育程度均作為影響因素被引入5個(gè)一般線性回歸模型，并分別得出PHES的5項(xiàng)心理智能測試的預(yù)期值計(jì)算公式。
　　 2、與正常對照組比較，乙肝肝硬化組5項(xiàng)神經(jīng)心理測試NCT-A、NCT-B、SDT、LTT所需時(shí)間均增加(P＜0.01)、DST完成的個(gè)數(shù)減少(P=0.007)、PHES值下降(P＜0.001)。
　　 3、乙肝肝硬化組PHE

8、S值與Child-pugh評分呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.367，P=0.033)
　　 結(jié)論:
　　 1、PHES量表較全面評價(jià)無OHE的乙肝肝硬化患者的認(rèn)知功能改變，但仍存在一定的影響因素。
　　 2、無OHE的乙肝肝硬化患者NCT-A、NCT-B、DST、SDT、LTT5項(xiàng)心理智能測試完成能力及PHES值均顯著低于正常人，表明這些患者存在運(yùn)動、視覺、精神集中度及注意力、記憶能力方面的不同程度的認(rèn)知損害。
　

9、　 3、無OHE的乙肝肝硬化患者肝功能越差，其認(rèn)知功能損害就趨于嚴(yán)重。
　　 第二部分:無明顯肝性腦病的乙肝肝硬化患者靜息態(tài)腦功能局部一致性研究
　　 目的:
　　 1、利用腦靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像技術(shù)及局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)算法探討無OHE的乙肝肝硬化患者靜息態(tài)下局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的改變情況。
　　 2、探討無OHE乙肝肝硬化患者ReHo的改變與其認(rèn)知

10、功能改變、肝功能損害程度之間的關(guān)系。
　　 材料與方法:
　　 64例被試被納入本研究:乙肝肝硬化組（無OHE）32例，男27例，女5例，平均年齡為44.69±9.86歲（27～67歲），受教育程度10.34±3.62年(6～19年)。正常對照組包括34例與乙肝肝硬化患者性別嚴(yán)格匹配、年齡及教育程度相差≤3年的正常被試，男27例，女5例，平均年齡為44.22±9.67歲(28～63歲)，受教育程度11.84±3.20年（

11、6～16年）。對所有乙肝肝硬化患者行Child-pugh評分以評價(jià)其肝功能損害程度，行PHES測試評價(jià)其認(rèn)知功能（同第一部分）。
　　 采用飛利浦1.5T雙梯度磁共振成像掃描儀行靜息態(tài)下腦功能數(shù)據(jù)采集，16通道神經(jīng)血管線圈進(jìn)行信號接收。采用GRE-EPI技術(shù)行覆蓋全腦的靜息態(tài)腦功能掃描，參數(shù)如下:TR/TE=3000/50ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚/層間距=4.5/0mm，矩陣=64×64，視野=230×230mm，采集160個(gè)

12、時(shí)相。
　　 圖像預(yù)處理基于Matlab7.11分析軟件平臺的DPARSF軟件對靜息態(tài)腦功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，具體處理步驟包括:1、剔除前10個(gè)時(shí)相的采集圖像，以防止磁場達(dá)到穩(wěn)態(tài)前的一過性信號改變;2、時(shí)間差異校正;3、頭動校正，估計(jì)掃描期間的頭動參數(shù)，三維平移超過1.5mm、三維旋轉(zhuǎn)超過1.5°的被試從本研究中剔除;4、空間標(biāo)準(zhǔn)化，將頭動校正后的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到MNI模板;5、去線性漂移;6、低頻濾波，采用0.01-0.08H

13、z帶寬對所得信號進(jìn)行低頻濾波，去除低頻線性漂移及高頻生理性噪聲的干擾。ReHo計(jì)算采用REST軟件，通過計(jì)算每個(gè)給定體素的肯德爾和諧系數(shù)(Kendall'scoefficientconcordance，KCC)值，可獲得每個(gè)被試的KCC圖，通過每一體素的KCC值除以全腦平均KCC值生成標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo圖。對所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)果使用8mm半高帶寬的平滑核對圖像進(jìn)行空間平滑。
　　 采用SPM8及REST軟件對兩組被試的ReHo統(tǒng)計(jì)圖

14、進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（以年齡、教育程度、呼吸頻率及心率為協(xié)變量），結(jié)果多重比較校正(AlphaSim校正，P＜0.01且簇＞74個(gè)體素)后的P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Spearman相關(guān)分析評價(jià)乙肝肝硬化患者組間顯著差異腦區(qū)平均ReHo值與其PHES值、Child-pugh評分之間的關(guān)系，P＜0.05認(rèn)為相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、與正常組比較，乙肝肝硬化組雙側(cè)額下回/額中回ReHo值顯著升

15、高，左側(cè)舌回、雙側(cè)楔前葉/楔葉、右側(cè)枕中回、左側(cè)顳中回、雙側(cè)中央前回及旁中央小葉ReHo值顯著減低(P＜0.05;AlphaSim校正:P＜0.01且簇＞74個(gè)體素)。
　　 2、無OHE的乙肝肝硬化患者左側(cè)舌回(rs=0.369，P=0.037)、雙側(cè)楔前葉/楔葉(rs=0.468，P=0.007)、右側(cè)枕中回(rs=0.438，P=0.012)、左側(cè)中央前回(rs=0.442，P=0.011)、右側(cè)中央前回(rs=0.575

16、，P=0.001)及雙側(cè)旁中央小葉(rs=0.475，P=0.006)平均ReHo值與其PHES呈正相關(guān)性。
　　 3、無OHE的乙肝肝硬化患者Chlid-pugh評分與所有組間差異腦區(qū)ReHo值之間相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1、無OHE的乙肝肝硬化患者存在多個(gè)腦區(qū)ReHo的異常，主要表現(xiàn)在視覺處理相關(guān)皮層（左側(cè)舌回及顳中回、右側(cè)枕中回）、運(yùn)動相關(guān)皮層（雙側(cè)中央前回及旁中央小葉）

17、、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域（雙側(cè)楔前葉/楔葉）ReHo顯著減低，而雙側(cè)額下回/額中回ReHo顯著增高，提示這些腦區(qū)局部神經(jīng)元自發(fā)活動同步性的異常。
　　 2、無OHE的乙肝肝硬化患者視覺相關(guān)區(qū)域、運(yùn)動相關(guān)區(qū)域、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)平均ReHo值與其PHES值呈正相關(guān)性，這表明這些區(qū)域ReHo異?？赡苁瞧湔J(rèn)知功能受損的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，且提示ReHo值可以作為這些患者潛在認(rèn)知損害的客觀評價(jià)指標(biāo)。
　　 3、無OHE的乙肝肝硬化患者肝功能損害程度與

18、其腦ReHo改變之間無顯著相關(guān)性。
　　 第三部分:無明顯肝性腦病的乙肝肝硬化患者基于體素的腦灰質(zhì)形態(tài)研究
　　 目的:
　　 1、利用高分辨磁共振檢查技術(shù)及VBM分析方法探討無OHE的乙肝肝硬化患者腦灰質(zhì)體積的改變情況。
　　 2、探討無OHE的乙肝肝硬化患者的灰質(zhì)體積的改變與其認(rèn)知功能改變、肝功能損害之間的關(guān)系。
　　 材料與方法:
　　 54例被試被納入本研究:乙肝肝硬化組27例，男

19、24例，女3例，平均年齡為45.15±9.53歲（27～67歲），受教育程度10.48±3.72年（6～19年）。正常對照組為與乙肝肝硬化患者性別嚴(yán)格匹配、年齡及教育程度相差≤3歲的正常被試27例，男24例，女3例，平均年齡為45.04±9.56歲（28～63歲），受教育程度12.19±2.99年（6～16年）。對所有乙肝肝硬化患者行Child-pugh評分以評價(jià)其肝功能損害程度，行PHES測試評價(jià)其認(rèn)知功能（同第一部分）。
　　

20、 儀器設(shè)備同前，采用3D快速場回波序列(FFE)進(jìn)行高分辨T1加權(quán)像采集，參數(shù)如下:TR/TE=25/4.lms，翻轉(zhuǎn)角=30°，層厚/層間距=1/0mm，矩陣=231×231，視野=230×230mm，平行于正中矢狀面進(jìn)行全腦采集。
　　 圖像預(yù)處理采用安裝在SPM8軟件下的VBM8工具箱，主要步驟包括:1、空間標(biāo)準(zhǔn)化:將掃描得到的結(jié)構(gòu)圖像標(biāo)準(zhǔn)化到DARTEL-MNI模板（已標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間的DARTEL模板）;2、圖像分

21、割:采用ICBM模板去除非腦組織。之后，基于最大后驗(yàn)概率(MAP)及部分容積估算(PVE)的分割技術(shù)將標(biāo)準(zhǔn)化后的腦組織進(jìn)行分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液;3、調(diào)整:為保持每個(gè)個(gè)體校正全腦容積后的絕對灰質(zhì)體積，對灰質(zhì)圖像進(jìn)行非線性校正;4、平滑:將分割后的灰質(zhì)圖像采用8mm半高帶寬的高斯平滑核進(jìn)行空間平滑。
　　 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法和SPSS13.0軟件包對兩組被試全腦容積和全腦灰質(zhì)容積總量進(jìn)行比較，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)

22、計(jì)學(xué)意義。采用一般線性模型和隨機(jī)場理論對兩組被試腦灰質(zhì)進(jìn)行基于體素的比較（以年齡、受教育程度為協(xié)變量），應(yīng)用逐個(gè)像素單邊檢驗(yàn)，P＜0.001（未校正）且簇＞200mm3認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用偏相關(guān)分析（以年齡及受教育程度為協(xié)變量），分別評價(jià)乙肝肝硬化患者全腦灰質(zhì)總?cè)莘e、組間顯著性差異區(qū)的腦灰質(zhì)體積與其PHES之間、Child-pugh評分之間的相關(guān)性，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、乙肝肝硬化

23、組與正常對照組間顱內(nèi)容積無明顯差異(P=0.504)。乙肝肝硬化組腦灰質(zhì)容積總量顯著大于正常對照組(P＜0.001)。
　　 2、較正常對照組相比，乙肝肝硬化組多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積增加(P＜0.001，未校正，簇＞200mm3)，主要表現(xiàn)在:雙側(cè)小腦半球;雙側(cè)梭狀回（擴(kuò)展至雙側(cè)丘腦/尾狀核/楔前葉/楔葉/枕中回/島葉/舌回）、雙側(cè)眶額葉皮層、雙側(cè)額中回、雙側(cè)額下回、右側(cè)顳中回、右側(cè)顳下回;雙側(cè)中央前回、雙側(cè)旁中央小葉、右側(cè)頂下小葉、

24、扣帶中回、橋腦。
　　 3、乙肝肝硬化患者PHES與全腦灰質(zhì)總?cè)莘e呈負(fù)相關(guān)(r=-0.631，P=0.001)。乙肝肝硬化患者PHES與大部分差異腦區(qū)灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，包括:雙側(cè)梭狀回(r=-0.709，P＜0.001)、左側(cè)額中回(r=-0.546，P=0.005)、雙側(cè)額下回(左:r=-0.446，P=0.026;右:r=-0.406，P=0.044)、右側(cè)顳中回(r=-0.736，P＜0.001)、右側(cè)顳下回(r=-0.5

25、45，P=0.005);雙側(cè)中央前回(左:r=-0.635，P=0.001;右:r=-0.655，P＜0.001)、雙側(cè)旁中央小葉(r=-0.594，P=0.002)、扣帶中回(r=-0.524，P=0.007)、橋腦(r=-0.569，P=0.003)。乙肝肝硬化患者Chlid-pugh分級與灰質(zhì)總?cè)莘e與所有差異腦區(qū)灰質(zhì)體積相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。
　　 結(jié)論:
　　 1、無OHE的乙肝肝硬化患者存在腦

26、灰質(zhì)體積的廣泛增加。
　　 2、無OHE的乙肝肝硬化患者隨腦灰質(zhì)體積的增加，其認(rèn)知功能損害越顯著，表明灰質(zhì)體積的增加可能是肝硬化患者認(rèn)知功能異常的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，且提示這些腦區(qū)灰質(zhì)容積的增加可作為其認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。
　　 3、無OHE的乙肝肝硬化患者肝功能損害程度與灰質(zhì)體積的增加之間無顯著相關(guān)性。
　　 第四部分無明顯肝性腦病的乙肝肝硬化患者腦白質(zhì)改變:DTI-TBSS研究
　　 目的:

27、r>　　 1、利用磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)(DTI)及基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)(TBSS)的數(shù)據(jù)后處理方法評價(jià)無OHE的乙肝肝硬化存在的白質(zhì)改變。
　　 2、探討無OHE的乙肝肝硬化患者腦白質(zhì)改變與其認(rèn)知功能、肝功能損害之間的關(guān)系。
　　 材料與方法:
　　 60例被試被納入本研究:乙肝肝硬化組30例，男25例，女5例，平均年齡為46.43±9.49歲（32～67歲），受教育程度9.97±3.22年（6～19年）

28、。正常對照組30例（與乙肝肝硬化組性別嚴(yán)格匹配、年齡及教育程度相差≤3歲），男25例，女5例，平均年齡為45.83±8.67歲（32～63歲），受教育程度11.43±3.00年（6～16年）。對所有乙肝肝硬化患者行Child-pugh評分以評價(jià)肝功能損害程度，行PHES測試來評價(jià)其認(rèn)知功能損害程度（同第一部分）。
　　 儀器及設(shè)備同前，采用SE-EPI序列進(jìn)行DTI數(shù)據(jù)采集，參數(shù)如下:擴(kuò)散敏感方向?yàn)?3個(gè)，擴(kuò)散敏感系數(shù)為b=80

29、0和0s/mm2，TR/TE=19837/62ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚/層間距=2/0mm，平行于前后聯(lián)合線平面進(jìn)行覆蓋全腦采集。
　　 DTI數(shù)據(jù)分析采用FSL工具包。首先對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動和渦流校正，接著利用BET套件產(chǎn)生各自的Mask，然后利用FDT套件中的dtifit中生成平均彌散率值(meandiffusivity,MD)、部分各向異性值（fractionalanisotropy,FA）。隨后按照TBSS流程進(jìn)行分析

30、:tbss_1_preproc，tbss_2_reg,tbss_3_postreg,tbss_4_prestats。兩組間FA值，MD值的比較采用randomise工具進(jìn)行的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)閾值分析(TFCE)的統(tǒng)計(jì)方法。多重比較校正（FWE校正）后，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及SPSS13.0軟件包分析兩組間全腦平均FA值及MD值、差異腦區(qū)的FA值及MD值之間的差異。采用偏相關(guān)分析（以年齡及教育程度為

31、協(xié)變量）分別評價(jià)乙肝肝硬化患者TBSS相關(guān)指標(biāo)（包括全腦平均FA及MD值、組間差異區(qū)域平均FA及MD值）與其PHES、Child-pugh評分之間的相關(guān)關(guān)系。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、兩組間比較未見FA值顯著減低或增加的腦區(qū)。與正常組比較，乙肝肝硬化組右側(cè)額葉、頂葉及顳葉、雙側(cè)內(nèi)囊、外囊、小腦上腳、小腦中腳、小腦蚓部、小腦半球及腦干的MD值顯著升高（P＜0.05，F(xiàn)WE校正）。
　

32、　 2、兩組之間全腦平均FA值無顯著差異(P=0.716)。與正常對照組比較，乙肝肝硬化組全腦平均MD值(P=0.044)及組間差異腦區(qū)平均MD值(P＜0.001)均顯著高于正常對照組。
　　 3、乙肝肝硬化患者PHES與其全腦平均FA值(r=0.180，P=0.358)、全腦平均MD值(r=-0.310，P=0.108)及組間差異腦區(qū)平均MD值(r=-0.287，P=0.138)之間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Child-pugh

33、評分與全腦平均FA值之間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.197，P=0.315);Child-pugh評分與全腦平均MD值(r=0.686，P＜0.001)、組間差異腦區(qū)平均MD值之間呈正相關(guān)(r=0.620，P＜0.001)。
　　 結(jié)論:
　　 1、無OHE的乙肝肝硬化患者存在廣泛腦白質(zhì)MD值的明顯升高，但不伴有FA值的改變，提示這些區(qū)域存在廣泛的細(xì)胞外間隙腦水腫，而不伴有白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的破壞。
　　 2、MD值