低劑量化療聯(lián)合基因修飾的樹突狀細(xì)胞疫苗治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)碩士學(xué)位論文低劑量化療聯(lián)合基因修飾的樹突狀細(xì)胞疫苗治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究LowdosechemotherapycombinedwithgenetransducteddendriticcellvaccineforHepatoceularCarcinoma課題來源：廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(20088030301156)專業(yè)名稱學(xué)位申請(qǐng)人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員腫瘤學(xué)宋浩杰羅榮城教授教授教授教授教授教授教授楊洋郭坤元

2、徐萌蔡開燦張軍一李愛民論文評(píng)閱人徐萌教授張軍一教授2012年4月25日廣州摘要療(sequentialimmunochemotherapy)成為一種新的治療理念。隨著腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，腫瘤生物治療已成為腫瘤治療的第四種模式，顯示了良好的應(yīng)用前景。腫瘤免疫學(xué)說認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能缺陷密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致此缺陷的原因在于機(jī)體對(duì)成熟DC的功能下調(diào)。腫瘤微環(huán)境中DC的抗原提呈功能受到抑制，不能進(jìn)行有效

3、的抗原提呈。樹突狀細(xì)胞(Dendriticcells，DCs)是目前已知的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的、唯一能激活初始T細(xì)胞(NaiveTcells)的專職抗原提呈細(xì)胞(APC)，在T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、調(diào)控過程中起著關(guān)鍵作用。采用各種形式腫瘤抗原修飾DC，然后回輸體內(nèi)，激活T細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而解決因DC功能缺陷造成的腫瘤免疫逃逸。傳統(tǒng)體外用腫瘤抗原負(fù)載DC的細(xì)胞治療方法其缺陷在于抗原肽在DC上的存在時(shí)間短，僅能誘導(dǎo)有限的T

4、細(xì)胞克隆，細(xì)胞免疫原性低等。我們前期的研究結(jié)果證實(shí)：以AAV為載體，將腫瘤抗原基因負(fù)載DC，能夠上調(diào)DC表面標(biāo)志CDla、HLA—DR、CD40、CDS0、CD83、CD86等的表達(dá)，誘導(dǎo)抗原特異性的CTL，增強(qiáng)其殺傷活性。以DC為基礎(chǔ)的基因細(xì)胞免疫治療已成為腫瘤生物治療領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)，其抗腫瘤機(jī)制是通過激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，而不損傷正常組織和細(xì)胞。臨床研究表明，樹突狀細(xì)胞疫苗在前列腺癌、黑色素瘤

5、、腎癌、惡性淋巴瘤等腫瘤免疫治療中取得了令人鼓舞的療效。尤其是前列腺癌DC疫苗的研究，2010年4月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了丹德里昂公司(Dendreon)生產(chǎn)的前列腺癌的治療性疫苗(Provenge)上市。以DC為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗被認(rèn)為是最具潛能的腫瘤免疫治療手段，但是，目前DC疫苗在肝癌等大多數(shù)惡性腫瘤中只取得了有限的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)多種與腫瘤免疫逃逸相關(guān)的抑制性細(xì)胞因子，如IL10、VEGF、TGFB、PGE