醛糖還原酶、鈉鉀二氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體與血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶在腎細(xì)胞中關(guān)系的研究.pdf

1、糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病慢性并發(fā)癥(DCC)中的一種，它是糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)致死致殘的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30％～40％的Ⅰ型糖尿病患者和40％的Ⅱ型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病，可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到高血壓、腎病綜合癥，最終導(dǎo)致腎衰和死亡，DN的3年生存率僅為50％左右。糖代謝的多元醇通路與糖尿病血管病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變及外周神經(jīng)病變等糖尿病慢性并發(fā)癥密切相

2、關(guān)。而醛糖還原酶(Aldose reductase AR)是多元醇糖代謝支路的限速酶，因此，AR活性的增高可能是導(dǎo)致DN的主要原因之一。 醛糖還原酶是組成多元醇糖代謝支路的兩個(gè)酶中的第一個(gè)，也是這個(gè)糖代謝途徑的限速酶，負(fù)責(zé)以NADPH為輔助因子還原葡萄糖為山梨醇。在腎里面，AR在內(nèi)髓層(inner medulla)有高度的表達(dá)，以便利用葡萄糖大量制造山梨醇。后者為腎組織中重要的有機(jī)滲透壓相容質(zhì)(organic osmolyte)

3、，用于保護(hù)腎收集管細(xì)胞免受高滲透壓損傷。 持續(xù)的高血糖是糖尿病腎病的主要發(fā)病因素，高血糖可以通過某些絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶導(dǎo)致腎小球系膜區(qū)基質(zhì)擴(kuò)張和系膜細(xì)胞增殖。血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶(serum and glucocorticoid inducible protein kinase，SGK)是一種新發(fā)現(xiàn)的絲/蘇氨酸蛋白激酶，它有SGK1、SGK2和SGK33種亞型。與其他蛋白激酶主要在酶活性水平上受翻譯后的磷酸化和去磷酸

4、化調(diào)控顯著不同的是，SGK1的轉(zhuǎn)錄、活性以及亞細(xì)胞定位受到不同胞內(nèi)和胞外刺激因素的調(diào)節(jié)，是多種胞內(nèi)信號(hào)途徑的功能性交匯點(diǎn)，參與了細(xì)胞增殖、滲透調(diào)節(jié)、離子通道調(diào)節(jié)以及細(xì)胞生存和/或凋亡應(yīng)答等過程。SGK1 mRNA在糖尿病患者腎臟中的表達(dá)顯著高于正常人，因而SGK1可能參與糖尿病腎病的發(fā)生。 鈉鉀二氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(The sodium/potassium/2 chloride cotransporter type2，NKCC2)是一

5、種細(xì)胞膜蛋白，特異性的表達(dá)在腎組織中。它有NKCC2A、NKCC2B和NKCC2F三種亞型。它在腎中定位在髓袢厚上升支上皮膜上，參與鈉的主動(dòng)運(yùn)輸，把鈉從腎的管腔轉(zhuǎn)運(yùn)到基液中，使鈉在髓質(zhì)管腔的間隙大量聚積，產(chǎn)生了高滲透壓，而這種高滲透壓是。腎髓質(zhì)區(qū)域的一個(gè)重要的信號(hào)。 然而，關(guān)于AR、NKCC2與SGK1之間是否存在關(guān)系的研究迄今仍未見報(bào)道。我們構(gòu)建了帶有小鼠AR、NKCC2基因的重組腺病毒并將其感染mIMCD3細(xì)胞，通過west