與eIF3a相關的具雙重活性的抗肺癌化合物的設計與生物活性研究.pdf

1、肺癌己成為癌癥患者死亡的主要原因,在全球范圍內男性和女性患者中占第一位。5年生存率約為16％。eIF3a(也稱eIF3-p170)是真核細胞翻譯起始因子eIF3最大的亞基,它在多種腫瘤中尤其是在各種肺癌組織中過度表達。它能調控一些特定蛋白的mRNAs翻譯過程,如酪氨酸化的α-微管蛋白、核糖核苷酸還原酶M2亞基(RRM2)和周期依賴性激酶抑制因子P27等,從而發(fā)揮如促進微管合成、調節(jié)DNA合成和細胞分化的作用,參與細胞生長的調節(jié)。因此,以

2、eIF3a為靶點設計新型分子藥物用于腫瘤治療,特別是高表達eIF3a的肺癌治療,具有巨大的開發(fā)潛能。但是,目前尚無與eIF3a有關聯的藥物報道。
　　 本研究以eIF3a蛋白為靶點,以1-取代苯基-5-甲基-吡啶-2-酮為先導化合物,設計合成了30個1-取代苯基-5-甲基-吡啶-2-酮的5位甲基側鏈修飾的類Y型結構化合物,完成了目標化合物的結構確證,采用MTT法考察目標化合物的抗肺癌和抗纖維化活性,發(fā)現了抗肺癌活性最好的Comp

3、ound27;抗纖維化活性為吡非尼酮22.7倍的Compound14?？偨Y了合成得到的類Y型結構化合物與抗肺癌和抗纖維化活性的構效關系,認為:1)5-位側鏈的連接部分是類Y型結構化合物的活性中心,而1-位苯環(huán)供電子取代對抗肺癌和抗纖維化活性都是不利的;2)形成類Y型結構的兩個苯環(huán)取代對抗肺癌活性和抗纖維化活性影響是不一樣的:其中抗肺癌活性以1-位苯環(huán)不取代,5-位側鏈苯環(huán)間位甲基取代最好;抗纖維化活性以1-位苯環(huán)F原子取代效果較好,但5