氟西汀對(duì)抑郁模型小鼠作用機(jī)理的基因芯片研究.pdf

1、抑郁癥是一種情感性精神病，以悲傷、絕望和沮喪等情緒為特征，并可有自殺傾向。隨著人口的逐步老化，抑郁癥在60歲以上人群中的發(fā)病率將高達(dá)20％-50％。氟西汀屬第三代選擇性的5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥，但臨床病人癥狀改善需用藥治療3-5周才見效，在作用時(shí)程上與單胺遞質(zhì)學(xué)說(shuō)不相吻合。提示氟西汀的藥效可能包含更廣泛的藥理作用機(jī)制。 目的：本研究針對(duì)氟西汀顯效明顯滯后現(xiàn)象，建立長(zhǎng)期慢性輕度應(yīng)激致抑郁的小鼠模型，利用基因芯片技術(shù)對(duì)氟西汀

2、的作用機(jī)制進(jìn)行較全面的探討。 方法：(1)實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)BALB/c小鼠連續(xù)10周施加9種隨機(jī)安排的應(yīng)激源造成慢性應(yīng)激致抑郁模型。(2)對(duì)模型動(dòng)物進(jìn)行1小時(shí)單瓶蔗糖飲水、曠場(chǎng)自發(fā)運(yùn)動(dòng)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)，測(cè)試氟西汀對(duì)小鼠抑郁相關(guān)癥狀，如快感缺失、自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少和絕望情緒是否具有改善作用；(3)通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)氟西汀對(duì)抑郁模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力是否具有提高作用；(4)應(yīng)用基因芯片技術(shù)(Clontech公司的小鼠1.2表達(dá)譜基因芯片

3、)和Superarray公司的Ca2+/cAMP通路發(fā)現(xiàn)者芯片觀察慢性輕度應(yīng)激抑郁模型動(dòng)物大腦皮層和海馬基因表達(dá)的變化及氟西汀干預(yù)后的改變。 結(jié)果：(1)經(jīng)過(guò)10周慢性應(yīng)激處理的小鼠蔗糖溶液飲用量下降，自發(fā)活動(dòng)減少，空間學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)掙扎時(shí)間縮短，認(rèn)為是一種能夠反映抑郁病癥的較為理想的模型。(2)8周長(zhǎng)期氟西汀給藥(0.25mg/kg)可使抑郁模型小鼠蔗糖溶液飲用量和自發(fā)活動(dòng)路程顯著提高(P＜0.05)，強(qiáng)迫

4、游泳實(shí)驗(yàn)的絕望時(shí)間也明顯縮短(P＜0.05)；(3)在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，氟西汀給藥組的動(dòng)物找到實(shí)臺(tái)的潛伏期明顯縮短(P＜0.05)；(4)基因芯片結(jié)果顯示，在模型動(dòng)物的皮層、海馬部位，共有267個(gè)基因表達(dá)發(fā)生變化，其中197個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，70個(gè)基因下調(diào)；而在氟西汀給藥組動(dòng)物皮層和海馬部位，共有192個(gè)基因表達(dá)發(fā)生變化，其中47個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，145個(gè)基因下調(diào)。在兩組芯片中，變化最為明顯的是與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的酶類，如Ercc