抗間隙連接蛋白31型支膚病抑制劑的設(shè)計與合成.pdf

1、間隙連接蛋白(Connexin)屬多基因家族，是一類由家族成員組成的六聚體在細胞膜上形成的間隙連接通道介導(dǎo)相鄰細胞問通訊的重要蛋白家族。Connexin31(Cx31)是β屬間隙連接蛋白，基因定位于1p34-36染色體上，目前發(fā)現(xiàn)Cx31的突變可導(dǎo)致銀屑病、變異性紅斑角化病，神經(jīng)性耳聾及周圍神經(jīng)疾病。這種一個基因的不同突變導(dǎo)致三種不相關(guān)疾病的致病模式引起了研究者的廣泛關(guān)注，目前對其突變的機制尚不明確，仍沒有有效的藥物可完全治療Cx31突

2、變引起的疾病。轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)是由Fos蛋白和Jun蛋白組成的異源二聚體，通過亮氨酸拉鏈（又稱堿性拉鏈bZIP）與DNA結(jié)合。在相關(guān)皮膚病藥物研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，對于AP-1(JunB/c-Fos)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制可以恢復(fù)皮膚病相關(guān)突變體的功能，從而使疾病得到緩解。本課題以AP-1為作用靶點，在T-5224基礎(chǔ)上成功設(shè)計、合成了小分子類似物抑制劑，并對這些化合物進行了生物活性評價，其中化合物10c顯示了良好的活性（抑制率達8

3、3.14％），但其具有明顯的細胞毒性，還需進一步改造獲得抑制效果更好無明顯細胞毒性更穩(wěn)定的化合物。本課題初步建立了抗間隙連接蛋白31(Cx31)抑制劑T-5224及其類似物的構(gòu)效關(guān)系，對繼續(xù)尋找抗Cx31活性的化合物提供了可靠的依據(jù)。
　　 NDM-1是一種新型金屬-β-內(nèi)酰胺酶，其攜帶基因在質(zhì)粒上，帶有NDM-1基因的細菌主要引起尿路、肺部、傷口、血流和導(dǎo)管等相關(guān)感染，對耐藥革蘭陰性菌顯示了強大的抗菌作用，目前除了抗生素多粘菌

4、素、替加環(huán)素外幾乎對其他所有的抗生素都會產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)核糖與蛋白序列劃分，NDM-1分屬B型，其為一種金屬酶，它的活性部位為金屬離子，所以必須依賴二價金屬陽離子Zn+來發(fā)生催化活性。本課題通過高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)處于臨床二期的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥T-5224的先導(dǎo)化合物及其類似物對NDM-1具有一定的抑制作用，于是以NDM-1為作用靶點，成功設(shè)計、合成了一系列含有丙酸結(jié)構(gòu)特征的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，并對這些化合物進行活性測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物