組合藥物數(shù)據(jù)庫構(gòu)建及藥物協(xié)同作用機(jī)理分析.pdf

1、目前作為治療復(fù)雜或退行性疾病的安全、有效手段，組合藥物引起了廣泛關(guān)注。為了促進(jìn)這方面的研究和新組合藥物的發(fā)現(xiàn)，通過收集整理已知的組合藥物應(yīng)用例子，建成了組合藥物數(shù)據(jù)庫。此數(shù)據(jù)庫的長遠(yuǎn)目標(biāo)是通過分析這些己知的組合藥物例子，得到一些組合藥物協(xié)同相互作用模式，為進(jìn)一步的理論建模和體外模擬提供基礎(chǔ)。
　　 在本數(shù)據(jù)庫中，組合藥物是經(jīng)過嚴(yán)格試驗測試的，具有明確適應(yīng)癥和劑量關(guān)系的藥物組合。組合使用的目標(biāo)有以下幾個方面：為了得到更好的療效，降

2、低不必要的毒副作用，減少或降低抗藥性產(chǎn)生的幾率，或者在增加療效的同時減低副作用(在療效上取得協(xié)同效果，在副作用上得到拮抗效果)。
　　 組合藥物數(shù)據(jù)的來源主要有：FDA的橙皮書、已發(fā)表的研究文獻(xiàn)和美國臨床試驗網(wǎng)站數(shù)據(jù)。目前版本的數(shù)據(jù)庫中，有178個組合藥物數(shù)據(jù)來自于橙皮書，另外的321個處于不同的研發(fā)階段的組合藥物分別來自于文獻(xiàn)和臨床試驗報告，其中包含了40不成功的組合藥物例子。對于組合藥物涉及的每一個單藥物組分，數(shù)據(jù)庫從Dru

3、gbank、PubChem和PubMed文獻(xiàn)中，收集了它的藥理、化學(xué)、結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制等信息。同時將單藥物相關(guān)的代謝酶和靶標(biāo)信息收錄其中，信息包含：蛋白質(zhì)序列、在細(xì)胞中的位置和功能注釋信息，還有具體的三維結(jié)構(gòu)等，又從PID、BioCarta和Reactome中得到靶標(biāo)所對應(yīng)的生物通路信息。
　　 組合藥物應(yīng)用的療效信息來自于FDA的批準(zhǔn)文件和報道此例子的文獻(xiàn)。基于組合藥物是否達(dá)到預(yù)期療效，或相對同類藥物是否有所改進(jìn)，組合藥物應(yīng)用的

4、療效被歸入以下兩類：有效的和無效的。同時根據(jù)總體療效和單藥療效的關(guān)系，即總體療效是大于、等于或小于單藥物加和效果，每一類又可具體分為：協(xié)同效應(yīng)、加和效應(yīng)或拮抗效應(yīng)。
　　 一個組合藥物中包含的單藥物成分之間的相互作用，決定了組合藥物的總體療效，這些藥物之間的相互關(guān)系，根據(jù)它們在藥物治療過程中發(fā)生作用位置的不同，將藥物相互作用分為兩個層次。第一層有兩個類別：藥物代謝動力學(xué)相互作用和藥效動力學(xué)相互作用，代謝動力學(xué)相互作用是指一個藥物

5、影響了另一個的吸收、分布、代謝和排除過程，而藥效動力學(xué)相互作用是指一個藥物影響了另一個藥效作用過程，具體體現(xiàn)在藥物作用位點(diǎn)的關(guān)系上。接下來在第二個層次中，依據(jù)藥物間發(fā)生影響的代謝過程，代謝動力學(xué)相互作用又可具體分為以下幾個子類：增強(qiáng)或降低藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或過膜，加強(qiáng)或減弱藥物的分布或降低血漿水平，影響藥物的分解代謝速度，加快或減慢藥物的排出。根據(jù)藥物作用的靶標(biāo)間的關(guān)系，藥效動力學(xué)相互作用可以繼續(xù)分為：作用于同一個靶標(biāo)，作用于同一個調(diào)控通路的不

6、同靶標(biāo)，作用于兩條相互聯(lián)系通路的不同靶標(biāo)，作用于關(guān)系不明的兩條通路的不同靶標(biāo)四個子類別。通過藥物間的相互作用類型，來進(jìn)一步解釋組合藥物機(jī)理。
　　 目前版本的組合藥物數(shù)據(jù)庫(http：//www.cls.zju.edu.cn/dcdb/)中共收錄了499個組合藥物數(shù)據(jù)和其517個具體應(yīng)用，涉及485個單藥物，6000多篇文獻(xiàn)。針對每個組合藥物數(shù)據(jù)庫提供了總體藥效、適應(yīng)癥、可能的相互作用機(jī)理和目前的研究狀況信息。對于單藥物提供了化

7、學(xué)、藥理學(xué)和結(jié)構(gòu)信息，同時還有相關(guān)的作用靶標(biāo)和代謝酶，靶標(biāo)所在信號通路等信息，為了方便研究者使用還提供了到很多相關(guān)數(shù)據(jù)庫的鏈接。
　　 通過對組合藥物作用機(jī)理進(jìn)行歸納分析，一些初步的藥物組合規(guī)律被發(fā)現(xiàn)，但這些規(guī)律還需進(jìn)一步深入研究。
　　 隨著目前科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥公司對組合藥物的持續(xù)關(guān)注，組合藥物數(shù)據(jù)會持續(xù)增長。未來的組合藥物數(shù)據(jù)庫不但要在存儲例子的數(shù)量上有所增加，還需要升級數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和收錄的信息種類，以提高數(shù)據(jù)庫的