細胞色素P450酶多態(tài)性數(shù)據(jù)庫構(gòu)建及相關(guān)藥物代謝研究.pdf

1、細胞色素P450酶家族是人體中重要的一類單氧化酶，在體內(nèi)發(fā)揮著許多功能，特別在藥物代謝過程中具有重要作用，是人體內(nèi)主要的藥物代謝酶。同時此類酶的另一特性是在基因水平上具有廣泛的遺傳多樣性，可以引起不同個體之間藥物代謝能力的明顯差異。因此對于細胞色素P450酶介導(dǎo)的藥物代謝過程、不同細胞色素P450酶單體與化合物之間的代謝關(guān)系、基因多態(tài)性對于細胞色素P450酶的功能影響以及不同細胞色素P450酶突變體的活性改變機制等一直是人們對于細胞色素

2、P450酶研究的熱點。本文主要針對細胞色素P450酶的非同義單核苷酸多態(tài)性對于酶功能活性的影響及細胞色素P450酶與不同化合物之間的代謝關(guān)系進行四方面相對獨立的研究，下面對進行的研究內(nèi)容和所得到的結(jié)論進行簡要的描述。
　　1、通過收集和閱讀相關(guān)文獻，構(gòu)建了側(cè)重于細胞色素P450酶的非同義單核苷酸多態(tài)性（nsSNP）影響酶活性變化的數(shù)據(jù)庫 CYP-nsSNP。該數(shù)據(jù)庫不僅對已測定的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)進行了有效的整理，同時也可以為理論研究氨

3、基酸在維持細胞色素P450酶活性中的作用提供了可靠的數(shù)據(jù)資源；
　　2、利用分子動力學(xué)模擬和分子對接以及其它基于蛋白結(jié)構(gòu)的方法對于蛋白表面具有重要作用的氨基酸突變F186L如何影響CYP1A2結(jié)構(gòu)和功能進行了系統(tǒng)研究。從蛋白結(jié)構(gòu)和蛋白運動的角度上分析了該表面氨基酸突變對于酶活性的作用，在原子水平上對于此表面氨基酸突變導(dǎo)致酶活性改變給予了合理的解釋，并且首次在細胞色素P450酶研究中將蛋白運動和底物通道相結(jié)合進行分析。同時提出了與別

4、構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)相類似，表面氨基酸突變可以借助影響蛋白運動和改變蛋白構(gòu)象的方式來調(diào)節(jié)蛋白活性；
　　3、利用機器學(xué)習(xí)方法從化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)對于不同細胞色素P450酶底物代謝的選擇性進行研究。將遺傳算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法以及多標(biāo)簽 K鄰近分類法聯(lián)合使用，分別構(gòu)建出可以對細胞色素P450酶底物進行分類的單標(biāo)簽多類別和多標(biāo)簽多類別分類模型。與其它細胞色素P450酶底物的分類模型相比，我們的模型涵蓋了更多種類的細胞色素P450酶，更加符合體內(nèi)細胞