茚達(dá)特羅中間體5,6-二乙基-2-氨基茚滿鹽酸鹽的合成工藝研究.pdf

1、茚達(dá)特羅(indacaterol)，化學(xué)名稱為(R)-5-[2-（5，6-二乙基-2-氨基茚滿）-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，是由瑞士Novartis公司研發(fā)的一種新型超長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑，是吸入式治療阻塞性肺部疾病的新藥，于2009年11月首次在歐盟批準(zhǔn)上市，2011年7月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2012年10月在我國(guó)也已通過(guò)SFDA獲得上市批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)的茚達(dá)特羅都是依靠進(jìn)口，所以合成該藥有很大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。而5，6-

2、二乙基-2-氨基茚滿鹽酸鹽作為合成茚達(dá)特羅的重要中間體，是合成茚達(dá)特羅的先決條件，也有極其重要的研究?jī)r(jià)值。本課題就是在這樣的背景下，合成出5，6-二乙基-2-氨基茚滿鹽酸鹽，為茚達(dá)特羅粉霧劑的成功仿制，替代進(jìn)口，降低藥品價(jià)格奠定了基礎(chǔ)。
　　 本文在閱讀總結(jié)了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出一條合成5，6-二乙基-2-氨基茚滿鹽酸鹽的路線。該路線是以低價(jià)易得的鄰氯苯乙酮為起始原料，首先和乙基溴化鎂在無(wú)水四氫呋喃溶液中，-15℃反應(yīng)

3、2h，后處理，得到鄰乙基苯乙酮(2)，收率為97.6％?；衔?與硼氫化鈉、AlCl3在無(wú)水四氫呋喃溶液中，回流反應(yīng)3.5h，得到1，2-二乙基苯(3)，收率為82.4％。在29℃條件下，化合物3與3-氯丙酰氯在二氯甲烷溶液中反應(yīng)3h得到3-氯-1-（3，4-二乙基苯）-1-丙酮(4)，收率為84.2％?；衔?在硫酸作用下，90℃反應(yīng)4.5h，閉環(huán)生成5，6-二乙基-2，3-二氫化茚-1-酮(5)，收率為87％。在40℃，化合物5、濃