促甲狀腺激素與絕經(jīng)期女性致動脈粥樣硬化血脂譜的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景:
　　絕經(jīng)是發(fā)生動脈粥樣硬化最重要的危險因素之一，在過去幾十年的研究中，大多數(shù)學(xué)者主要關(guān)注于雌激素水平的改變，并且推薦積極的雌激素補(bǔ)充替代治療，然而經(jīng)歷多年的臨床實(shí)踐后卻發(fā)現(xiàn)，即使給予積極的雌激素補(bǔ)充替代治療，仍無法完全阻止絕經(jīng)期女性動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。這提示絕經(jīng)期女性人群可能存在其他的致動脈粥樣硬化的危險因素。
　　既往報道已經(jīng)證實(shí)甲狀腺功能減退癥與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展呈顯著正相關(guān)。根據(jù)是否合并甲狀腺激素水

2、平的降低，可分為臨床型和亞臨床型甲狀腺功能減退癥。無論臨床甲減還是亞臨床甲減均表現(xiàn)血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平的升高，其區(qū)別在于臨床甲減同時伴有血清甲狀腺素水平降低，而亞臨床甲減血清甲狀腺素水平處于正常范圍。兩種疾病狀態(tài)在臨床上均可表現(xiàn)為血清膽固醇水平的升高。另有研究顯示，絕經(jīng)期女性甲狀腺功能減退的患病率顯著高于絕經(jīng)前女性人群，尤其是年齡大于60歲的人群中甲減患病率可達(dá)20％，其

3、中90％為亞臨床甲減。在亞臨床甲減中，約75％的患者TSH水平僅表現(xiàn)為輕度升高(TSH＜10mIU/L)，25％的患者TSH顯著升高(TSH＞10mIU/L)?；谝酝^點(diǎn)，臨床甲減患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險主要源于甲狀腺激素的缺乏，因此JAMA指南推薦對于臨床甲減患者應(yīng)該給予積極的左甲狀腺素鈉補(bǔ)充替代治療。對于TSH＞10mIU/L的亞臨床甲減患者，盡管甲狀腺素水平正常，但由于該人群會以每年5％的比例向臨床甲減進(jìn)展，尤其是甲狀腺過氧化

4、物酶抗體陽性的患者，因此JAMA指南也推薦給予甲狀腺激素的補(bǔ)充替代。但對于TSH＜10mIU/L的亞臨床甲減患者，指南推薦給予動態(tài)觀察。因此，根據(jù)現(xiàn)有臨床治療指南，絕大多數(shù)的亞臨床甲減患者未得到積極有效的甲狀腺激素的補(bǔ)充。
　　對于TSH輕度升高的亞臨床甲減患者，盡管已有部分研究報道積極給予甲狀腺激素補(bǔ)充替代治療可顯著改善該人群動脈粥樣硬化的預(yù)后，但仍存在一定爭議，焦點(diǎn)主要在于該人群甲狀腺激素水平處于正常范圍。近期Whickham

5、調(diào)查歷經(jīng)20年的隨訪，研究結(jié)果顯示TSH輕度升高的人群心肌梗死的患病率顯著高于正常對照人群，這提示我們應(yīng)該對這部分TSH輕度升高的人群給予更多的關(guān)注。
　　本實(shí)驗(yàn)室既往的系列研究已經(jīng)證實(shí):肝臟細(xì)胞表面存在促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)，TSH與TSHR結(jié)合可上調(diào)肝臟膽固醇合成限速酶(hydroxy methyl glutaryl coenzymeA reduc

6、tase，HMGCR)的表達(dá)，促進(jìn)肝臟膽固醇的合成，最終升高血清膽固醇水平，且該作用獨(dú)立于甲狀腺激素之外。LDLC是血清中負(fù)責(zé)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的最主要形式，氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）是LDLC的氧化狀態(tài)，二者均可誘導(dǎo)一系列致動脈粥樣硬化反應(yīng)，尤其是oxLDL可浸潤巨噬細(xì)胞，并將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。此外，oxLDL還可進(jìn)一步激活血小板，刺激內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)P-select

7、in分泌，加重內(nèi)皮損傷，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。TillIttermann報道稱TSH與血清oxLDL水平呈正相關(guān)，尤其是在亞臨床甲狀腺疾病狀態(tài)下，包括亞臨床甲減和亞臨床甲亢。然而，目前仍缺乏TSH與動脈粥樣硬化相關(guān)的直接證據(jù)。
　　絕經(jīng)期女性是甲狀腺功能減退的高危人群，基于先前研究報道，絕經(jīng)期女性人群動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險顯著升高，且該人群亞臨床甲減患病率亦顯著增高，二者并存的這一臨床現(xiàn)象，我們認(rèn)為這并非一種偶然的巧合，其中可

8、能存在著一定的必然聯(lián)系，然而目前國內(nèi)外均缺乏相關(guān)的詳細(xì)報道，國內(nèi)亦無絕經(jīng)期的甲狀腺功能狀態(tài)及血脂異常的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。因此，本項目組將首先對先前已經(jīng)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查資料進(jìn)行整理，篩選出絕經(jīng)期女性人群，分析該人群血脂譜特點(diǎn)、甲狀腺功能異常的患病率、甲狀腺功能狀態(tài)與血脂異常的相關(guān)性，探索該人群存在的致動脈粥樣硬化的危險因素。此外，我們假設(shè):亞臨床甲減人群TSH水平的升高參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，針對這一問題，篩選初發(fā)的亞臨床甲

9、狀腺功能減退患者為研究對象，探索該人群促甲狀腺激素對血脂譜、脂質(zhì)氧化(oxLDL)及內(nèi)皮損傷(P-selectin)的影響作用，為臨床干預(yù)亞臨床甲減提供一定的理論依據(jù)。
　　研究目的:
　　1、觀察絕經(jīng)期女性的甲狀腺功能狀態(tài)，分析不同甲功狀態(tài)下血脂譜的特點(diǎn)，探討絕經(jīng)期女性血脂異常的危險因素以及促甲狀腺激素對絕經(jīng)期女性血脂譜的影響作用。
　　2、探討絕經(jīng)期女性亞臨床甲狀腺功能減退患者血清促甲狀腺激素水平與致動脈粥樣硬化血

10、脂譜和P-selectin的相關(guān)性。
　　研究方法:
　　1、研究對象來自2009-2010陽光舜城流行病學(xué)調(diào)查人群，入選標(biāo)準(zhǔn)為絕經(jīng)期女性，年齡44-80歲。通過調(diào)查問卷記錄一般資料，包括年齡、身高、體重、SBP、DBP、腰圍等，全自動生化儀檢測TC，TG，LDLC、HDLC、FT3、FT4、TSH、胰島素、血糖，按照甲狀腺功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為三組:甲狀腺功能亢進(jìn)組、甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能減退組，分析絕經(jīng)期女

11、性人群甲狀腺功能異常的分布情況;進(jìn)一步以TSH水平的高低分層:1組:0mIU/L≤TSH＜0.27mIU/L。2組:0.27mIU/L≤TSH＜4.2mIU/L;3組:4.2mIU/L≤TSH＜10mIU/L;4組:10mIU/L≤TSH＜100mIU/L，亞組分析絕經(jīng)期女性血脂變化的特點(diǎn);根據(jù)甲狀腺相關(guān)抗體分為:TPOAb陽性組、TPOAb陰性組;TGAb陽性組、TGAb陰性組;按照血脂異常分為高TC血癥、正常TC組、高TG血癥、正常

12、TG組、高LDLC血癥和正常LDLC組，分析該人群血脂異常發(fā)生的危險因素以及不同水平的TSH水平與血脂異常的相關(guān)性。
　　2、本研究第二部分共納入45例絕經(jīng)期初發(fā)亞臨床甲減患者和27例與之年齡、BMI相匹配的對照。采用ELISA法檢測血清oxLDL和P-selectin水平。引入通徑分析來探索TSH與血脂譜之間的相關(guān)性。
　　研究結(jié)果:
　　1.1、絕經(jīng)期女性甲狀腺功能異常的患病率顯著升高，總患病率為16.78％，其中

13、臨床型和亞臨床型甲狀腺功能減退癥的患病率明顯高于甲狀腺功能亢進(jìn)癥(15.86％vs0.92％)。
　　1.2、隨著TSH水平的升高，F(xiàn)T3、FT4水平逐漸下降，血清TC、LDLC水平逐漸升高;甲狀腺相關(guān)抗體（TPOAb和TGAb）陽性者易發(fā)生甲狀腺功能異常。
　　1.3、校正年齡、BMI、FT3、FT4效應(yīng)后，絕經(jīng)期女性血清TSH水平與TC、LDLC水平呈正相關(guān)，表明該相關(guān)性獨(dú)立于甲狀腺激素作用之外。
　　1.4、多元

14、回歸分析顯示，排除年齡、BMI、甲狀腺激素等因素的影響后，血清膽固醇和LDLC水平隨著TSH水平的升高而升高，TSH每升高1mIU/L，TC和LDLC分別升高0.052mmol/L和0.042mmol/L。
　　1.5、絕經(jīng)期女性高TC血癥患病率為23.07％，高TG血癥患病率為14.42％，高LDLC血癥患病率為13.63％。亞組分析顯示，隨著TSH水平的升高，絕經(jīng)期女性人群高TC血癥和高LDLC血癥的患病率呈線性增高的趨勢(p

15、＜0.05)。
　　2.1、絕經(jīng)期女性亞臨床甲減組年齡、BMI、SBP、DBP與對照組無明顯差別。與對照組相比，亞甲減組TSH水平升高，而FT3、FT4水平無明顯差別;血清TC，TG，LDLC、oxLDL和P-selectin水平顯著升高，與對照組相比各升高約23.04、29.69、30.55、23.19和21.01％。
　　2.2、在整個人群中TSH與血清TC、LDLC、、oxLDL與P-selectin呈顯著正相關(guān)（r=

16、0.471、0.435、0.314和0.390）。經(jīng)過校正年齡和BMI因素之后，TSH與血清TG、LDLC和oxLDL依然表現(xiàn)為正相關(guān)，該相關(guān)性獨(dú)立于FT3和FT4作用之外。
　　2.3、根據(jù)TSH水平高低分組后亞組分析顯示不同組間血脂譜發(fā)生了明顯的改變(F值=4.980，p=0.01)。隨著TSH水平的升高，各組血脂譜表現(xiàn)為一種明顯的致動脈粥樣硬化血脂譜改變，包括升高的TC，LDLC和oxLDL，在TSH輕度升高的亞臨床甲減組血

17、脂譜各成分分別升高約21.52、30.18和22.98％，在TSH明顯升高的亞臨床甲減組血脂譜各成分分別升高約26.37、30.91和23.79％。隨著TSH水平升高，絕經(jīng)期女性亞甲減患者血清P-selectin水平亦逐漸升高。
　　2.4、經(jīng)過校正BMI、年齡影響因素之后，絕經(jīng)期女性亞臨床甲減患者血清TSH、TG、TC、LDLC、oxLDL與P-selectin呈正相關(guān)(p＜0.05）。多元回歸分析顯示，該人群血清P-selec

18、tin與TSH、TC、LDLC、oxLDL和TG水平均呈正相關(guān)(p＜0.05)。
　　2.5、通徑分析顯示TSH對膽固醇的總效應(yīng)為0.4323，p＜0.05，該效應(yīng)包括兩個層面:直接效應(yīng)(04932，p＜0.05)和間接效應(yīng)(FT3、FT4)。該通徑模型還顯示出TC對LDLC的直接效應(yīng)(0.9095，p＜0.05)，以及LDLC對oxLDL的直接效應(yīng)(0.5858，p＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、絕經(jīng)期女性甲狀腺

19、功能減退患病率與甲狀腺相關(guān)抗體陽性率呈正相關(guān)，且伴有顯著升高的血脂異常比率，該人群中TSH水平與血清TC、LDLC水平呈顯著正相關(guān)。
　　2、絕經(jīng)期女性高TC血癥和高LDLC血癥的患病率隨著TSH水平的升高而升高，因此，對絕經(jīng)期女性來說，控制TSH水平有助于調(diào)節(jié)血脂，進(jìn)而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
　　3、絕經(jīng)期女性初發(fā)亞臨床甲減患者TSH水平與血清TC，LDLC、oxLDL和P-selectin水平正相關(guān)。