SHBG和AR在合并糖尿病的乳腺癌組織中的表達(dá)情況的研究.pdf

1、研究背景
　　近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，而且其發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)[1]。有關(guān)部門的統(tǒng)計(jì)顯示，每年有近40萬(wàn)乳腺癌患者面臨死亡的威脅，乳腺癌已成為女性健康的最大威脅之一。盡管100多年來(lái)，人們不斷加強(qiáng)對(duì)乳腺癌的研究，包括其相關(guān)發(fā)病機(jī)制及治療措施，但是針對(duì)其發(fā)病高危因素的研究及治療手段仍不成熟。
　　糖尿病是一組以血糖升高為病癥，進(jìn)而促進(jìn)腎臟、視網(wǎng)膜、血管及神經(jīng)等并發(fā)癥和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的慢性新陳代謝紊亂性疾病。中國(guó)是全

2、球糖尿病患者最多的國(guó)家，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制的不同可分為1型糖尿病(Type1DiabetesMellitus，T1DM)和2型糖尿病(Type2DiabetesMellitus，T2DM)，其中T2DM占糖尿病中的90％～95％，其早期特征是胰島素抵抗，體內(nèi)組織對(duì)胰島素的敏感性下降，進(jìn)而反饋性引起胰島素分泌增多，形成高胰島素血癥，后期由于β細(xì)胞失代償，最終導(dǎo)致胰島素絕對(duì)不足。
　　越來(lái)越多的研究顯示，糖尿病與肺癌、直腸癌、胰腺癌及子宮

3、內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤相關(guān)[2-6]。同時(shí)，乳腺癌與糖尿病的相關(guān)性也越來(lái)越受到各專家及臨床工作者的重視。特別是最近20余年，隨著研究的深入和對(duì)臨床病例的積累，越來(lái)越多的研究顯示兩者之間有著復(fù)雜的聯(lián)系，其中絕大部分研究證實(shí)T2DM能夠增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了乳腺癌的病死率。糖尿病影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但目前較明確的機(jī)制有3個(gè):①激活的胰島素通路;②激活的類胰島素樣生長(zhǎng)因子通路;③內(nèi)在性激素作用。其中內(nèi)在激素作用機(jī)制

4、主要是糖尿病可以影響體內(nèi)雌激素和雄激素的作用。
　　性激素結(jié)合蛋白(sexhormone-bindingglobulin，SHBG)是由肝臟合成分泌的一種多功能蛋白質(zhì)，是運(yùn)輸性激素的重要載體，能特異性與性激素結(jié)合，親和力高而結(jié)合容量小。體內(nèi)大部分雌激素是以與SHBG結(jié)合的形式出現(xiàn)，僅有1％～2％為游離雌激素，而體內(nèi)起作用的正是這部分游離雌激素。游離雌激素與雌激素受體的結(jié)合，激活PI3K/AKT通路，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)乳腺癌細(xì)

5、胞的增殖和擴(kuò)散。T2DM患者體內(nèi)胰島素濃度水平升高，可以造成肝臟合成性激素結(jié)合蛋白的減少，進(jìn)而間接使體內(nèi)游離雌激素水平升高。從而間接影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。
　　雄激素受體(androgenreceptor，AR)屬于細(xì)胞核內(nèi)受體家族，能與雄激素特異性結(jié)合從而發(fā)揮生物作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在正常和惡性乳腺上皮細(xì)胞均有AR表達(dá)，說(shuō)明乳腺上皮細(xì)胞對(duì)雄激素刺激有一定程度的應(yīng)答。雄激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中的作用也陸續(xù)被學(xué)者提出，特別在絕經(jīng)后女性中。

6、關(guān)于雄激素、雄激素受體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者沒有統(tǒng)一意見，大部分研究支持AR抑制乳腺癌的發(fā)生的理論。同時(shí)也有報(bào)道，糖尿病患者體內(nèi)AR的表達(dá)較正常人下降，這可能也是糖尿病影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)機(jī)制。
　　目的
　　通過(guò)對(duì)合并糖尿病和不合并糖尿病組乳腺癌組織中SHBG及AR的表達(dá)情況的比較，討論糖尿病與乳腺癌兩者間相互關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制，進(jìn)一步指導(dǎo)針對(duì)乳腺癌高危因素的治療。
　　方法
　　選取2011

7、年6月～2013年12月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外二科住院的45例合并有糖尿病的乳腺癌患者作為實(shí)驗(yàn)組，年齡52～78歲（中位年齡60歲）。同時(shí)按1∶1比例選取45例不合并有糖尿病的乳腺癌患者作為對(duì)照組，年齡50～73歲（中位年齡52歲）。90例患者均為絕經(jīng)后女性，不伴有高血壓、高血脂、中心性肥胖等其他高代謝疾病。均經(jīng)外科手術(shù)后，我院病理專家證實(shí)為非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌。術(shù)前均未性化療、放療、內(nèi)分泌及靶向治療;同時(shí)根據(jù)其免疫組化結(jié)果

8、，將雌激素受體(estrogenreceptor，ER)和（或）孕激素受體(progesteronereceptor，PR)患者定義為Ep組，ER和PR均為陰性的患者定義為En組。采用免疫組織化學(xué)鏈霉親和素-過(guò)氧化物酶(streptavidin-peroxidase，SP)法檢測(cè)SHBG和AR在上述組織標(biāo)本中的表達(dá)情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性用x2檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)認(rèn)為其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均在SPSS17.0軟件上分析處理。
　　

9、結(jié)果
　　SHBG在糖尿病組的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于非糖尿病組，分別為24.4％，62.2％。兩者差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。AR在糖尿病組和非糖尿病組表達(dá)的陽(yáng)性率分別為60.0％，68.9％。兩者差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.378)。
　　SHBG在Ep組和En組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為40.3％和52.2％，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.273)。AR在Ep組陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于En組，分別為67.2％和56.5％，差異有