晚期NSCLC中EGFR和EMT的檢測(cè)及其與EGFR-TKIs二線治療療效關(guān)系的研究.pdf

1、關(guān)于對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者不加選擇地給予表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)二線治療，EGFR-TKIs治療的療效和生存優(yōu)勢(shì)并不能很好的體現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象，我們對(duì)晚期NSCLC腫瘤組織中EGFR基因、EGFR蛋白和上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)狀態(tài)的表征蛋白進(jìn)行檢測(cè)，分析三者在晚期NSCLC中的表達(dá)及意義（性別、年齡、吸煙史及組織分型），及其與EGFR-TKIs二線治療療效的關(guān)系，以期尋找EGFR-TKIs二線治

2、療的可能預(yù)測(cè)因子，為在晚期NSCLC二線治療中如何更好地選擇適宜患者接受EGFR-TKIs治療進(jìn)行初步探討。
　　收集在空軍總醫(yī)院進(jìn)行EGFR-TKIs治療的78例晚期NSCLC患者臨床資料和病理標(biāo)本，患者均為既往接受過全身化療2-4個(gè)周期，口服EGFR-TKIs一個(gè)月以上，病理標(biāo)本均來源于穿刺或支氣管鏡活檢的肺癌組織。采用單鏈聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和測(cè)序法檢測(cè)NSCLC腫瘤組織中EGFR基因突變情況，采用免疫組化染色檢測(cè)EMT狀

3、態(tài)的表征蛋白(E-cadherin、Vimentin)和EGFR表達(dá)，以E-cadherin陽(yáng)性、Vimentin陰性表征上皮型，即EMT(-)，反之為間質(zhì)型，即EMT(+)，以已知陽(yáng)性NSCLC標(biāo)本作為陽(yáng)性對(duì)照，PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。根據(jù)影像數(shù)據(jù)庫(kù)中的CT資料統(tǒng)一對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)計(jì)算客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)，采用電話及門診隨訪，計(jì)算總生存期(OS)。統(tǒng)計(jì)分析采用SP

4、SS17.0軟件系統(tǒng)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman秩和相關(guān)性分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier分析，多因素生存分析采用COX回歸分析。
　　78例患者中，EGFR基因突變突變率為24.4％，16例正常肺組織標(biāo)本進(jìn)行EGFR測(cè)序均為野生型。78例患者中，EGFR、E-cadherin和Vimentin的陽(yáng)性表達(dá)率分別為61.5％、43.6％和56.4％，16例正常肺

5、組織標(biāo)本的EGFR表達(dá)均為陰性，E-cadherin表達(dá)均為陽(yáng)性，Vimentin表達(dá)均為陰性。E-cadherin和Vimentin的表達(dá)具有較好的一致性。EGFR基因突變率女性高于男性，腺癌高于鱗癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，EGFR陽(yáng)性表達(dá)率在鱗癌患者中明顯高于腺癌患者，有顯著性差異(P＜0.05)，EMT的發(fā)生率在男性顯著高于女性(P＜0.05)，EGFR表達(dá)與基因突變無關(guān)(P＜0.05)，上皮型在EGFR突變型顯著高于

6、野生型(P＜0.05)，EGFR的表達(dá)與EMT的發(fā)生有相關(guān)性(r=0.252，P＜0.05)。ORR和DCR在EGFR突變型(36.8％、60.2％)較野生型(10.2％、15.5％)顯著提高(P＜0.05)，在上皮型(33.9％、57.7％)較間質(zhì)型(9.5％、21.3％)顯著提高(P＜0.05)，在EGFR表達(dá)陽(yáng)性組(18.3％、33.3％)和陰性組(21.9％、40.3％)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。EGFR突變組和野生組患

7、者的MST分別為13個(gè)月和7個(gè)月(P＜0.05)，上皮型組和間質(zhì)型組患者的MST分別為15個(gè)月和5個(gè)月(P＜0.05)，EGFR陽(yáng)性組和陰性組患者的MST分別為9個(gè)月和10個(gè)月(P＞0.05)。將年齡（≥60歲）、性別、組織類型、吸煙史、EMT、EGFR、EGFR基因突變等因素納入COX模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)上皮型組死亡的風(fēng)險(xiǎn)性是間質(zhì)型組的4.850倍(95％CI:2.283-10.301)。
　　經(jīng)研究得出以下結(jié)論，EGFR突變

8、情況在EGFR-TKIs二線治療中仍然是預(yù)測(cè)療效因素之一， EGFR基因突變與EGFR蛋白表達(dá)無相關(guān)性，也就是說EGFR蛋白表達(dá)情況并不能反映EGFR基因的突變狀況，即不能通過檢測(cè)EGFR蛋白來判斷EGFR基因是否突變。EGFR蛋白過表達(dá)和晚期NSCLC二線治療應(yīng)用EGFR-TKIs的有效率無相關(guān)性，即EGFR蛋白過表達(dá)不能作為對(duì)TKIs臨床有效率的預(yù)測(cè)因素。EMT可能是EGFR-TKIs二線治療的療效預(yù)測(cè)因子之一，是評(píng)價(jià)NSCLC患者