egfr突變陽(yáng)性晚期nsclc的精準(zhǔn)治療

1、EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的精準(zhǔn)治療,,主 要 內(nèi) 容,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義與現(xiàn)狀,EGFR突變陽(yáng)性mNSCLC一線治療,AZD9291帶來(lái)的臨床實(shí)踐新探索,什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾

2、病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。,Jameson JL, Longo DL. N Engl J Med 2015; 372(23):2229-2234.,,精準(zhǔn)醫(yī)療的提出是由許多疾病的異質(zhì)性本質(zhì)所驅(qū)動(dòng)的。新的診斷檢測(cè)手段對(duì)疾病進(jìn)行了重新分類，對(duì)疾病的治療和預(yù)后判斷具有重要意義。當(dāng)可獲得靶向治療時(shí)，臨床研究可評(píng)估療效、安全

3、性和性價(jià)比，從而推動(dòng)臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊(cè)機(jī)構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的診療流程,,一項(xiàng)回顧性研究：2005-2013年在ClinicalTrials注冊(cè)的干預(yù)性腫瘤臨床研究中藥物精準(zhǔn)治療所占比例,*由于可獲得的研究數(shù)據(jù)僅3個(gè)月，因此，并未展示2005年的數(shù)據(jù)**2013年年華數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)獲得之日進(jìn)行刪失分析(2013年5月22日),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究：以患者基因異常改變?yōu)槿虢M標(biāo)準(zhǔn),Roper N,

4、et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390.,,16%,11%,3%,基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長(zhǎng)肺癌患者的OS,279例(28%)伴某種驅(qū)動(dòng)突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究938例具有臨床隨訪和治療數(shù)據(jù)的患者的中位生存時(shí)間,Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.,在伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者中，接受靶向治療者的生存時(shí)間較未接受靶向治療者

5、長(zhǎng)多重基因組檢測(cè)有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和臨床研究,,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是精確診斷與靶向治療的結(jié)合,精確診斷 靶向治療,,,,明確靶點(diǎn)是靶向治療的基礎(chǔ),EGFR依然是亞裔人群肺腺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109.,亞洲 (n=14

6、82),IPASS研究正式開(kāi)啟了肺癌的靶向治療,Tony Mok et al N Engl J Med 2009,,第一代TKI一線治療EGFR基因突變陽(yáng)性患者的療效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet

7、Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,,第一代 TKI一線治療敏感突變患者的 mPFS：8-11個(gè)月,,,在NCCN指南中，單藥TKI被列為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,對(duì)于明確的突變陽(yáng)性患者，（包括19DEL及L858R）指南推薦首選TKI治療,,EGFR突變陽(yáng)性人群的療效能否進(jìn)一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol

8、 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet On

9、col 2013.,EGFR 敏感突變?nèi)巳海海?mPFS：？,,,對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽(yáng)性患者治療策略,,,EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合JO25567研究,主要終點(diǎn)：PFS (RECIST v1.1，獨(dú)立審查)次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物評(píng)估分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.

10、,,主要終點(diǎn)：PFS,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,,在沒(méi)有包含細(xì)胞毒性藥物的一線方案中，A+T的PFS首次歷史性地達(dá)到16個(gè)月,,客觀腫瘤緩解,中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月 vs. E組9.3個(gè)月,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,,,化療聯(lián)合第一代TKI：一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究,Han, et al. 2016

11、ELCC Abstract,,化療方案：培美曲塞+卡鉑,.,主要終點(diǎn)：PFS,,A組化療+易瑞沙組PFS達(dá)到18.83個(gè)月，客觀有效率82.5%，患者獲益明顯,,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療,主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL,Mok T

12、, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,,FASTACT-2：EGFR突變陽(yáng)性亞組患者的PFS和OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,,,EGFR突變亞組顯示了生存獲益，PFS達(dá)到16.8m，化療期間加入TKI間插治療帶來(lái)獲益,,盡管以TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥顯著改善PFS，但單藥TKI的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位依然不可撼動(dòng)！,問(wèn)題：一線TKI進(jìn)展后，有1/3以上的患

13、者錯(cuò)過(guò)了二線化療的機(jī)會(huì),Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,原因：一線TKI治療后快速進(jìn)展，毒副反應(yīng)不能耐受，……,,,2014中國(guó)單中心回顧性研究：真實(shí)臨床實(shí)踐,Zeng Z, et al. Lung Can

14、cer 2014.,P<0.001,一線化療 vs. 二線化療,一線TKI vs. 二線TKI,,,,EGFR突變患者生存：真實(shí)臨床實(shí)踐分析,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,P<0.001,部分一線TKI治療的患者在影像學(xué)PD后，繼續(xù)使用TKI直至臨床PD，使得能夠接受二線化療的患者減少且一般狀況惡化，二線化療療效差于一線化療！,,以AZD9291為代表的第三代EGFR-TKI的出現(xiàn)，能

15、否改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐？,,,目前已公布數(shù)據(jù)的第三代EGFR-TKI,25,,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, e

16、t al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,,,AZD9291一線AURA研究全球I期劑量爬坡/擴(kuò)大隊(duì)列研究設(shè)計(jì),一線研究隊(duì)列的主要研究終點(diǎn)：AZD9291（80mg/160mg）一線用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性,關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)： 局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的NSCLC未經(jīng)治療疾病可評(píng)估經(jīng)中心檢驗(yàn)EGFRm+關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)：IL

17、D史有癥狀的腦轉(zhuǎn)移,,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,AURA一線隊(duì)列基線特征,60例服用AZD9291（80mg30例，160mg30例）的患者進(jìn)行療效評(píng)估截止到2015年8月1日，中位RECIST隨訪時(shí)間為12.3個(gè)月（80mg13.7個(gè)月，160mg12.3個(gè)月）44例（73%）目前仍在接受治療160mg組有24例（包括2/24例進(jìn)展后繼續(xù)治療）80mg組有20例（包括3/20例

18、進(jìn)展后繼續(xù)治療）,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,AZD9291一線研究不良事件匯總,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,注:80mg劑量組的3例患者發(fā)生單次減量至40mg；160mg劑量組的12/13例患者發(fā)生單次減量至80mg；一例患者2次減量，第一次至80mg，第二次至40mg,,AZD9291一線隊(duì)列中不同劑量組的抑瘤效果,Suresh S.,et a

19、l.2015 WCLC MINI16.07,,AZD9291一線研究的DoR&PFS（研究者評(píng)估）,注：數(shù)據(jù)錄入截止時(shí)間：2015年8月1日對(duì)距最后一次評(píng)估14周以內(nèi)的疾病進(jìn)展事件進(jìn)行監(jiān)察反應(yīng)持續(xù)時(shí)間是距離第一次有記錄的反應(yīng)到Recist評(píng)估出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,2016年第六屆歐洲肺癌大會(huì)(ELCC 2016)AURA研究更新數(shù)據(jù)：隨訪16個(gè)月，1

20、60mg組平均的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間是19.3個(gè)月，而80mg組還沒(méi)達(dá)到，77%的病人腫瘤明顯縮??！,結(jié) 論,AZD9291在未經(jīng)治療的EGFRm+晚期NSCLC患者中顯示令人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性，臨床療效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比較AZD9291 80mg每日一次劑量組對(duì)比目前的第一代EGFR-TKI一線標(biāo)準(zhǔn)治療用于未經(jīng)治療的EGFRm+晚期NSCLC,Suresh S.,et

21、al.2015 WCLC MINI16.07,FLAURA研究設(shè)計(jì),入組由中心/區(qū)域檢測(cè)確認(rèn)EGFR突變患者,分層因素：亞洲/非亞洲人群；19/21外顯子突變,AZD9291 （80mg QD po）,標(biāo)準(zhǔn)劑量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）,每6周以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估對(duì)照組進(jìn)展后可使用AZD 9291,主要觀察終點(diǎn)：PFS,,,,,,S.S. Ramalingam, e

22、t al. ASCO 2015 Abstract 8000.,隨機(jī)1：1分組,,,期待后續(xù)結(jié)果：AZD9291能否取代第一代TKI的一線標(biāo)準(zhǔn)地位？,AZD9291的耐藥機(jī)制,67例AZD9291耐藥病人ctDNA檢測(cè)：其中15例（22%）同時(shí)檢測(cè)出C797S和T790M，與L858R突變相比，C797S 在19外顯子突變患者中更常見(jiàn) (13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnar

23、d,et al.2015 WCLC MINI 17.07,,通過(guò)NGS發(fā)現(xiàn)C797S突變?yōu)锳ZD9291的獲得性耐藥突變,Thress et al, Nat Med. 2015, doi:10.1038/dm.3854,,,AZD9291耐藥發(fā)現(xiàn)——T790M消失,48%的患者（32/67）血漿中沒(méi)有檢測(cè)到T790M，提示可能存在其他耐藥機(jī)制一些檢測(cè)不到T790M的患者敏感突變豐度極低，因此不排除漏檢,Geoffrey R.Oxn