多囊卵巢綜合征子宮內膜病變與胰島素PI3K-AKT、MAPK-ERK信號通路的相關研究.pdf

1、目的：探討多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）患者胰島素抵抗及高胰島素血癥在子宮內膜增生甚至癌變中的作用及分子機制。 方法：收集2007年1月～2008年6月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科因月經(jīng)不調及不孕行診刮術的PCOS患者52例為PCOS組；收集同期相匹配、因輸卵管性不孕或卵巢良性腫瘤術前診刮的非PCOS患者（非排卵障礙）32例為對照組。所有患者均排除其他內分泌疾患，近3個月內未使用過激素

2、類藥物?；瘜W發(fā)光法測定所有入組成員的血清性激素水平，PCOS組行胰島素釋放試驗，對照組測空腹血糖及胰島素水平；PCOS組和對照組子宮內膜均行病理檢查。根據(jù)是否存在胰島素抵抗將PCOS患者分為Ⅰ組（胰島素抵抗組）和Ⅱ組（非胰島素抵抗組）；按子宮內膜病理結果分為A組（子宮內膜異常增生及癌變組）和B組（正常子宮內膜組）。Western Blotting法檢測所有入組成員子宮內膜AKT、P-AKT及ERK1/2、P-ERK1/2蛋白表達水平。

3、 結果： 一、PCOS患者胰島素抵抗與內分泌代謝特征 （一）PCOS患者的發(fā)病特征：本組PCOS病人中胰島素抵抗（IR）的發(fā)生率為73.1％，肥胖發(fā)生率為71.2％，其中肥胖患者IR的發(fā)生率為83.8％；PCOS患者中LH/FSH比值>2者占55.7％，睪酮（T）升高者占42.3％，雌二醇（E2）水平較對照組降低，基本處于早卵泡期水平。 （二）各組血清性激素、糖代謝指標及BMI比較 1.體重指數(shù)（B

4、MI）：PCOS組BMI高于對照組，P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對照組，Ⅰ組與對照組相比，P<0.05。 2.血清LH：PCOS組LH水平高于對照組，P<0.05；Ⅱ組>Ⅰ組>對照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅱ組與對照組之間相比，P<0.05。 3.血清LH/FSH：PCOS組LH/FSH高于對照組，P<0.05；Ⅱ組>Ⅰ組>對照組，三組間兩兩比較P均<0.05。 4.血清E2：PCOS組E2低于對照組，P<0.05；Ⅰ組<Ⅱ

5、組<對照組，Ⅰ組與對照組相比，P<0.05。 5.血清T：PCOS組T高于對照組P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對照組，Ⅰ組與對照組相比，P<0.05。 6.空腹胰島素（Fins）：PCOS組Fins高于對照組，P<0.05：Ⅰ組>Ⅱ組>對照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅰ組與對照組之間P<0.05。 7.HOMA-IR：PCOS組HOMA-IR高于對照組，P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅰ組與對照組之間相比，P<0.

6、05。 8.INS-AUG：Ⅰ組>Ⅱ組，P<0.05。 二、胰島素抵抗與子宮內膜病理改變的關系 52例PCOS患者Ⅰ組38例，其中A組17例，B組21例；Ⅱ組14例，其中A組2例，B組12例。Ⅰ組子宮內膜病變發(fā)生率高于Ⅱ組，x2=4.09，P=0.043。 三、Western Blotting檢測子宮內膜AKT、ERK1/2及P-AKT、P-ERK1/2的表達 （一）子宮內膜MAPK/ERK1/2

7、信號通路的檢測 1.ERK1/2、P-ERK1/2在PCOS組及對照組子宮內膜中的表達：子宮內膜組織ERK1/2蛋白表達PCOS組及對照組相比無顯著性差異（P>0.05）；子宮內膜P-ERK1/2蛋白表達水平PCOS組明顯高于對照組（P<0.001）。 2.ERK1/2、P-ERK1/2在Ⅰ組和Ⅱ組子宮內膜中的表達：子宮內膜中ERK1/2蛋白表達Ⅰ組與Ⅱ組相比無差別（P>0.05）；P-ERK1/2表達量Ⅰ組明顯高于Ⅱ組

8、（P<0.001）。 3.ERK1/2、P-ERK1/2在A組、B組子宮內膜中的表達：A組與B組相比，子宮內膜中ERK1/2蛋白表達水平無差別（P>0.05）；P-ERK1/2表達量A組明顯高于B組（P<0.001）。 4.與子宮內膜ERK1/2、P-ERK1/2表達相關的因素：子宮內膜組織ERK1/2表達與BMI、E2、T、HOMA-IR等各因素均無相關性（P>0.05）；P-ERK1/2的表達水平與BMI、T水平、H

9、OMA-IR呈正相關（P<0.05）。 （二）子宮內膜PI3K/AKT信號通路的檢測 1.AKT、P-AKT在PCOS組及對照組子宮內膜中的表達：子宮內膜組織AKT蛋白表達在PCOS組及對照組間無顯著性差異（P>0.05）；子宮內膜中P-AKT表達PCOS組較對照組明顯升高（P<0.05）。 2.AKT、P-AKT在Ⅰ組和Ⅱ組子宮內膜中的表達：Ⅰ組和Ⅱ組間AKT蛋白表達無明顯差異（P>0.05），但P-AKT表達

10、Ⅰ組高于Ⅱ組（P<0.05）。 3.AKT、P-AKT在A組、B組子宮內膜中的表達：A組與B組相比，子宮內膜中AKT蛋白表達水平無差別（P>0.05）；P-AKT表達A組明顯高于B組（P<0.001）。 4.與子宮內膜AKT、P-AKT表達相關的因素：子宮內膜組織AKT表達與BMI、血清性激素、HOMA-IR等各因素均無相關性（P>0.05）； P-AKT表達與BMI、HOMA-IR、T呈正相關（P均<0.05）。

11、 （三）PCOS患者子宮內膜病理改變相關因素 子宮內膜增生程度與HOMA-IR，BMI明顯正相關（r=0.449，P=0.003；r=0.324，P=0.007）；同時與P-AKT、P-ERK1/2的表達明顯正相關（r=0.425，P=0.000；r=0.590，P=0.000） 結論： （一）PCOS患者具有高雄激素血癥、胰島素抵抗、高胰島素血癥的內分泌代謝特征。同時高LH水平對于診斷PCOS具有一定的臨床意

12、義，也是值得參考的一項指標。 （二）子宮內膜普遍存在AKT、ERK1/2的表達，存在胰島素信號通路的物質基礎。 （三）PCOS患者子宮內膜AKT、ERK1/2磷酸化程度明顯增強，而自身穩(wěn)態(tài)失調。 （四）PCOS患者子宮內膜病變與AKT、ERK1/2過度磷酸化有關。 （五）胰島素激活的AKT、ERK1/2信號途徑協(xié)同參與PCOS患者子宮內膜病變的形成。 （六）PCOS患者胰島素抵抗和高胰島素血癥是子