功能型羧酸為離去基團的鉑配合物的合成、生物活性及其作用機制研究.pdf

1、鉑類抗癌配合物中離去基團對配合物的水溶性、穩(wěn)定性、毒副作用以及化合物在各個組織中的分布有著較大的影響。合適的離去基團可以減少配合物的毒副作用，增強其抗癌活性。本文主要通過對鉑配合物離去基團進行修飾和改變，以期獲得具有較好應(yīng)用前景的鉑類抗癌配合物。
　　本文從兩個方面對鉑配合物的離去基團進行改變和修飾，包括(1)將本身具有生理活性的基團(NO供體)連接到鉑配合物的離去基團上，因為NO供體可以在體內(nèi)釋放NO，可以與鉑配合物協(xié)同作用于癌

2、細胞，一方面可能提高鉑配合物對腫瘤細胞的細胞毒活性，另一方面可能在一定程度上克服鉑藥的耐藥性。(2)通過引入功能型基團，調(diào)節(jié)鉑配合物的動力學活性，改變離去基團在體內(nèi)的水合速率，使鉑配合物可以減少與各種含硫蛋白作用，從而可以有效的與腫瘤細胞作用。
　　在合成的含NO供體的鉑配合物中，部分配合物顯示了較好的抗癌活性，特別是以3-硝酸酯-1，1-環(huán)丁二羧酸(L4)為離去基團的鉑配合物。化合物Ⅰ-4和Ⅰ-5顯示了一定的水溶性和較強的細胞毒

3、活性，其中化合物Ⅰ-5在初篩中對所測試的3個細胞系顯示了優(yōu)于順鉑的抗腫瘤活性。將化合物Ⅰ-4、Ⅰ-5和順鉑對4個腫瘤細胞和1個正常細胞進行了進一步的細胞毒活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ-5對腫瘤細胞的生物活性基本與順鉑相當，但對正常細胞的毒性卻比順鉑低很多。
　　由于卡鉑的離去基團（1，1-環(huán)丁二羧酸）離去速率比較慢，卡鉑不能快速與DNA結(jié)合，導致其活性低于順鉑。將功能型羰基引入到1，1-環(huán)丁二羧酸中，合成了配體(L5)，這樣一方面可以保

4、持配合物的水溶性，提高它的脂溶性;另一方面可以改變鉑配合物的動力學活性，增加與DNA的作用速率。通過研究發(fā)現(xiàn)化合物Ⅱ-2和卡鉑結(jié)構(gòu)比較類似，但化合物Ⅱ-2可以快速與DNA作用，其抗癌活性要優(yōu)于卡鉑。
　　此外，設(shè)計了以氯離子和羧酸根同為離去基團的鉑配合物Ⅲ-1、Ⅲ-2和Ⅲ-3，一方面可以利用氯離子快速離去的優(yōu)勢，使部分水合物快速與DNA共價結(jié)合，提高鉑配合物的抗腫瘤活性;另一方面可以利用羧酸根基團提高鉑配合物的水溶性和穩(wěn)定性。由于