位阻型二胺與功能二羧酸為配體的抗腫瘤鉑(Ⅱ)配合物研究.pdf

1、本文設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列的以功能二羧酸為離去基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物，包括1）以N-烷基單取代的1R，2R-環(huán)己二胺為載體基團(tuán)，環(huán)丁二酸衍生物(3位上引入羰基)為離去基團(tuán)的鉑(Ⅱ)配合物;2）以2-丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基單取代的1R,2R-環(huán)己二胺為載體基團(tuán)，丙二酸衍生物（2位上引入甲基、乙基和芐基）為離去基團(tuán)的鉑(Ⅱ)配合物。所有合成的鉑(Ⅱ)配合物均經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜以及質(zhì)譜等確認(rèn)了結(jié)構(gòu)。
　　體外抗腫瘤活性表明配合

2、物1-7中除了2-戊基單取代的配合物5具有中等活性之外其他配合物的活性均不明顯。離去基團(tuán)的改變對(duì)配合物的細(xì)胞毒活性影響較大，羰基的引入使得配合物解離速率降低，脂溶性的單取代烷基配體使得水溶性大大降低，最終導(dǎo)致配合物活性不高。與已報(bào)道的42和43相比，載體基團(tuán)的空間位阻對(duì)提高配合物的細(xì)胞毒活性沒有明顯幫助，只有具有合適位阻的2-戊基能導(dǎo)致一定的活性。配合物8a-10c中，配合物8a-9c對(duì)四種測試的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出中等到好的的體外細(xì)胞毒活性

3、。其中分別經(jīng)甲基和乙基修飾2-丙二酸為離去基團(tuán)形成的配合物8b和9a與配合物前體相比，活性得到了很大的改善，尤其是9a，在HepG2細(xì)胞中的活性高于順鉑和奧沙利鉑，IC50值達(dá)3.04μM。丙二酸的2位引入不同的烷基基團(tuán)可以調(diào)節(jié)鉑配合物的油水平衡，使得配合物更易通過細(xì)胞膜到達(dá)靶點(diǎn)DNA，從而表現(xiàn)出較好的抗增殖作用。
　　對(duì)在HepG2細(xì)胞中活性最好的化合物9a開展了相關(guān)機(jī)制研究。瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)顯示9a與DNA的作用方式不同于順