基于反式1,2-環(huán)己二胺抗腫瘤位阻鉑(Ⅱ)配合物的研究.pdf

1、設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)含雙烷基位阻的手性配體及其15個(gè)新型位阻鉑(Ⅱ)配合物，包括:(1)以N1,N2-二正丁基取代的1R,2R-環(huán)己二胺(1R,2R-DACH)為配體，氯離子和常見二羧酸根為離去基團(tuán)的位阻型鉑（Ⅱ)配合物（5個(gè)）;(2)以N1,N2-二異丁基取代的1R,2R-DACH為載配體，氯離子和常見二羧酸根為離去基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物(5個(gè));(3)以N1,N2-二正戊基取代的1R,2R-DACH為配體，氯離子和常見二羧酸根為離去

2、基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物（5個(gè)），常見二酸包括草酸(ox)、丙二酸(mal)、環(huán)丁二酸(CBDA)及對羥基環(huán)丁二酸(HOCBDA)，并通過元素分析、紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等對配體和配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。
　　通過MTT法測定了15個(gè)配合物對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549、人胃癌細(xì)細(xì)SGC-7901，人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-116和人肝癌細(xì)胞株HepG-2的體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)一些配合物對這些細(xì)胞株表現(xiàn)較為明顯的抑制作用。

3、據(jù)此，對在體外測試中顯示較高活性的配合物4進(jìn)行了更多的抗腫瘤活性研究，結(jié)果表明配合物4對所測的所有細(xì)胞都表現(xiàn)出了理想的抗癌活性，對某些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性與順鉑相當(dāng)，稍好于奧沙利鉑，遠(yuǎn)優(yōu)于卡鉑，這些結(jié)果說明手性環(huán)己二胺上N1,N2-烷基取代基的結(jié)構(gòu)及鏈長對配合物的活性有不同的影響。配體中取代基含有4個(gè)碳原子的鏈狀烷基的配合物的活性最為突出，其中，正丁基的效果要優(yōu)于異丁基位阻鉑配合物的效果，而取代基為正戊基時(shí)鉑配合物基本無細(xì)胞毒活性，這可

4、能是空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致的。由于異丁基和正戊基的空間位阻太大，配合物難以與DNA加合。螯合二羧酸作為陰離子配體使配合物的水溶性大大增加，而且與對應(yīng)的二氯鉑配合物相比，配合物4也表現(xiàn)了對癌細(xì)胞比較廣譜的活性。總體而言，1R，2R-DACH胺基上連接N1，N2位的雙正丁基對配合物的整體活性起到關(guān)鍵的作用。
　　此外，作用機(jī)制研究結(jié)果表明配合物4是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞于G2/M期，來抑制癌細(xì)胞的增殖。Western Blot研究結(jié)果表