乳酸羥基乙酸共聚物微泡聲學(xué)造影劑的制備及實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的：制備乳酸羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)微泡聲學(xué)造影劑，考察其理化及聲學(xué)特性；探索制備穩(wěn)定高效的親水性藥物載體微泡的優(yōu)化處方；并對(duì)PLGA微泡在心肌造影檢查中的安全性進(jìn)行初步研究。 方法：采用復(fù)乳法制備PLGA微泡，運(yùn)用光學(xué)顯微鏡及掃描電鏡進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，Coulter計(jì)數(shù)儀進(jìn)行濃度測(cè)試，激光測(cè)徑儀測(cè)定微泡平均粒徑及跨距。制備不同PLA/PGA比例的微泡，將制備的微泡以凍

2、干粉及混懸液的方式分別貯存于常溫(<25℃)及4℃，分時(shí)段考察其濃度、PH值、粒徑及其分布。體外顯影考察不同劑量、不同機(jī)械指數(shù)條件下微泡造影劑的聲學(xué)信號(hào)強(qiáng)度變化規(guī)律，并繪制時(shí)間強(qiáng)度曲線。應(yīng)用PLGA微泡進(jìn)行兔心臟造影成像實(shí)驗(yàn)。制備伊文思藍(lán)-乳酸羥基乙酸共聚物(EB-PLGA)微泡，以微泡載藥量和體外釋放率為檢測(cè)指標(biāo)，優(yōu)選制備工藝。考察在不同的機(jī)械指數(shù)條件下PLGA微泡心臟造影檢查對(duì)心肌組織的影響。 結(jié)果：PLGA微泡成品呈白色粉

3、末狀，以生理鹽水或PBS稀釋溶解后為乳白色混懸液。光鏡觀察顯示微泡大小均勻，分散程度好，新鮮微泡懸液的PH為6.5±0.3。微泡直徑平均直徑1.2um，分布主要集中在1-2um，電鏡顯示微泡表面光滑，質(zhì)地細(xì)膩，無明顯黏連凹陷。 Coulter計(jì)數(shù)顯示0.01 g多聚體微泡凍干粉溶于10 ml蒸餾水中的濃度為2～4×10<'9>/ml。凍干保存的微泡穩(wěn)定性好，10周后再分散微泡粒徑及濃度無明顯變化，混懸于PBS常溫保存的微泡逐步出

4、現(xiàn)凹陷、變形、聚集成團(tuán)，微泡懸液PH測(cè)值明顯下降。體外顯影顯示聲學(xué)信號(hào)強(qiáng)度隨微泡濃度的升高而增大，聲學(xué)強(qiáng)度與MI幾乎呈直線關(guān)系。兔心臟造影檢查可觀察到PLGA微泡造影劑能順利通過肺循環(huán)實(shí)現(xiàn)左心顯影。正交試驗(yàn)得出在內(nèi)水相與油相體積比為1：15，投料比(EB/PLGA)0.04，PVA 5％的條件下所制備的EB-PLGA微泡載藥量最為理想。加入附加劑及改變制備方式后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的體外累積釋放率差異具有顯著性。應(yīng)用PLGA微泡進(jìn)行不同機(jī)械

5、指數(shù)下心臟造影檢查后，各實(shí)驗(yàn)組器官組織病理檢測(cè)未見明顯損害。 結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用生物可降解的高分子材料乳酸羥基乙酸共聚物，采用復(fù)乳法制備了中空結(jié)構(gòu)的微泡聲學(xué)造影劑，并考察了調(diào)節(jié)工藝流程對(duì)多聚體微泡的理化及聲學(xué)特性的影響。該型微泡造影劑具有很高的可控性和穩(wěn)定性，粒徑大小均勻，分布集中，干燥狀態(tài)下體外穩(wěn)定性好。微泡共振頻率較高，在較高的發(fā)射頻率時(shí)可獲得理想的散射強(qiáng)度，可以順利通過肺循環(huán)實(shí)現(xiàn)左心室顯影。優(yōu)化處方能提高親水性模型藥物的載藥