創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物預(yù)防研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、研究目的:本研究的目的是探討在強烈應(yīng)激前后進行藥物處理對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumaticstressdisorder,PTSD)發(fā)生的影響。主要實驗是驗證喹硫平和傳統(tǒng)藥物解郁靜心膠囊兩種藥物早期干預(yù)對PTSD動物模型的作用。同時,本研究還針對經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群開展臨床試驗研究,試圖了解經(jīng)歷重大應(yīng)激人群早期的精神、生理等一些指標(biāo)的變化及其與PTSD發(fā)生的相關(guān)性,并探討了早期應(yīng)用藥物對該人群的預(yù)防作用。
  研究方法:在動物

2、實驗中,利用PTSD動物模型對兩種藥物的早期干預(yù)作用進行評定,并探討其可能的機制。在喹硫平實驗部分,動物隨機分為四組:(1)空白對照組,實驗動物既不給予模型處理,也不給予藥物干預(yù);(2)模型組,實驗動物僅給予模型處理,不給予藥物干預(yù);(3)模型后喹硫平干預(yù)組,動物給予模型處理后即開始給予藥物干預(yù)(10mg/kg/d),連續(xù)14天;(4)模型前喹硫平干預(yù)組,實驗動物在給予模型處理前接受連續(xù)14天的藥物干預(yù)(10mg/kg/d)。在解郁靜心

3、膠囊實驗部分,動物隨機分為五組:除空白對照組和模型組外,另外三組分別為模型處理后三種不同劑量的解郁靜心干預(yù)組((FEWP1:2.5mg/kg/d,FEWP2:5mg/kg/d,FEWP3:10mg/kg/d),此三組均為在模型處理后給藥連續(xù)14天。選用的PTSD動物模型為改進的單次延長應(yīng)激模型,具體做法是對大鼠進行連續(xù)四次的不同刺激,分別為:束縛2小時、強迫游泳30分鐘和乙醚麻醉至大鼠意識喪失以及足底電刺激,其中強迫游泳和乙醚麻醉間隔2

4、0分鐘,麻醉后將大鼠置于通風(fēng)處至自然蘇醒后給予足底電刺激。各組均在模型處理14天后開始行為學(xué)指標(biāo)檢測。行為學(xué)觀察方法有三個方面:(1)曠場實驗,用來評定大鼠的自發(fā)活動能力;(2)高架十字實驗,用來評定大鼠的焦慮水平;(3)Morris水迷宮實驗,用來評定大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。另外,運用免疫組織化學(xué)方法觀察腦內(nèi)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化水平的改變,為評定藥物干預(yù)影響腦區(qū)功能提供依據(jù)。在人群試驗中,用臨床癥狀量表、精神衛(wèi)生自評量表及抑郁量

5、表、血清皮質(zhì)醇檢測以及核磁共振成像等對經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群在3個月和6個月分別進行相關(guān)評估。同時,通過隨機對照研究,觀察帕羅西汀早期干預(yù)對此人群的影響。
  結(jié)果:在動物實驗部分,經(jīng)單次延長應(yīng)激模型處理后大鼠表現(xiàn)出類人類焦慮樣行為、自發(fā)活動減少以及空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害,同時大鼠腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、杏仁內(nèi)側(cè)核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平顯著下降。兩周的喹硫平藥物干預(yù)(造模前和造模后)可以顯著的抑制PTSD模型大鼠產(chǎn)生的類焦慮樣行為、自

6、發(fā)活動減少以及學(xué)習(xí)記憶能力的損害,并能抑制其腦內(nèi)ERK1/2水平的下降。解郁靜心膠囊干預(yù)表現(xiàn)出了與喹硫平相似的藥物作用。具體結(jié)果為:
  在高架十字實驗測試中,喹硫平實驗部分的四組大鼠進入開臂占總進臂的百分比(OAentries%)之間有顯著差異,模型組的OAentries%顯著低于對照組;而給予喹硫平干預(yù)組顯著高于模型組;喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組之間的差異無顯著性。四組大鼠的開臂內(nèi)停留時間占總臂內(nèi)停留時間比(OAt

7、ime%)之間存在顯著差異。經(jīng)Post-hoc檢驗,模型組的OAentries%顯著低對照組組;而給予喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)顯著高于模型組。喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間的差異無顯著性。在解郁靜心膠囊實驗部分,五組大鼠進入開臂次數(shù)占總進臂次數(shù)的百分比(OAentries%)之間有顯著差異,模型組的OAentries%顯著低于對照組;而給予解郁靜心膠囊干預(yù)組(FEWP1、FEWP2、FEWP3)顯著高于模型組;解郁

8、靜心膠囊(FEWP1,FEWP2,FEWP3)和對照組之間的差異無顯著性。五組大鼠的開臂內(nèi)停留時間占總臂內(nèi)停留時間比(OAtime%)之間存在顯著差異,模型組的OAtime%顯著低于對照組和解郁靜心2組;解郁靜心2組和對照組之間的差異無顯著性。
  在Morris水迷宮的定位航行實驗中,喹硫平實驗部分四組的上臺時間在實驗的2,3,4輪均存在顯著差異,模型組上臺時間顯著高于其他組,藥物干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間無顯著差

9、異。解郁靜心膠囊實驗部分五組的上臺時間在實驗的2,3,4輪均存在顯著差異;模型組上臺時間顯著高于對照組,解郁靜心膠囊三個干預(yù)組均顯著低于模型組組,解郁靜心膠囊組(FEWP1,FEWP2,FEWP3)和對照組之間無顯著差異。在Morris水迷宮空間探索實驗中,喹硫平實驗部分,大鼠目標(biāo)象限活動時間四組之間存在顯著差異,模型組大鼠目標(biāo)象限活動時間顯著低于其他三組。喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間無顯著差異。解郁靜心膠囊實驗部分,

10、大鼠目標(biāo)象限活動時間比五組之間存在顯著差異,模型組大鼠目標(biāo)象限活動時間顯著低于對照組和解郁靜心膠囊3組以及解郁靜心膠囊2組。
  在曠場實驗測試中,喹硫平實驗部分,在前5min的結(jié)果分析中,四組大鼠水平活動度之間有顯著差異;組間分析,與模型組相比,對照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。四組大鼠活動時間之間差異有顯著性,組間分析,與模型組相比,對照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。解郁靜心膠囊實驗部分,按15min測試結(jié)果進行分

11、析,五組之間大鼠水平活動度無顯著差異。按前5min測試結(jié)果進行分析,五組大鼠的水平活動度存在顯著差異。
  同時,動物模型處理還造成了大鼠前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)杏仁核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平的下降,而喹硫平干預(yù)抑制了這種下降。
  在臨床研究中69名幸存者中48人完成了隨訪檢查,全部為男性,17人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),同時有50名幸存者一級親屬接受了隨訪檢查,15人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),2

12、2人完成本項研究,平均年齡33.87±9.94歲。隨訪二個月后對照組中4人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),帕羅西汀10mg預(yù)防組和帕羅西汀20mg預(yù)防組無PTSD者。危險因素分析,礦工從事該項工作的時間與PTSD的發(fā)生有顯著相關(guān)性,時間長于5年的礦工PTSD發(fā)生率顯著低于時間小于或等于5年的患者。而罹患PTSD的患者其血清皮質(zhì)醇水平顯著高于未患PTSD的礦工。PTSD組與正常組的腦MRI測試結(jié)果提示兩組在扣帶回和海馬等區(qū)域的指標(biāo)

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