伏隔核組蛋白H3磷酸乙?；诖笫蠛Ｂ逡虺砂a中的作用研究.pdf

1、藥物成癮是嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，也是醫(yī)學(xué)難題。西方國(guó)家主要的成癮藥物是可卡因和大麻，而我國(guó)的主要成癮藥物則是海洛因。成癮性藥物長(zhǎng)期使用所導(dǎo)致的特異腦區(qū)基因表達(dá)異常目前被認(rèn)為是藥物成癮的重要機(jī)制。表觀遺傳修飾是調(diào)控基因表達(dá)的重要方式，其只影響基因表達(dá)而不影響基因序列，而組蛋白表觀遺傳修飾是其中一種重要的調(diào)控方式。通常認(rèn)為，基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3和H4的乙酰化及H3的磷酸乙?；吲c基因表達(dá)增高相關(guān)，而它們的去乙?；瘎t與基因的表達(dá)降低相關(guān)。近來(lái)，

2、一些研究表明組蛋白表觀遺傳修飾在可卡因和安非他命誘導(dǎo)的神經(jīng)和行為可塑性改變中扮演重要角色，但組蛋白表觀遺傳修飾在海洛因成癮中的作用尚不清楚。
　　本研究采用大鼠海洛因急慢性被動(dòng)給藥、大鼠條件性位置偏愛(ài)模型和大鼠自身給藥模型研究海洛因成癮過(guò)程中大鼠伏隔核組蛋白H3磷酸乙?；降淖兓敖M蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA、丁酸鈉和NMDA受體阻滯劑MK-801對(duì)大鼠海洛因條件性位置偏愛(ài)、自身給藥和自身給食的影響。
　　我們的結(jié)果顯示，

3、在急性海洛因給藥后，大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙酰化水平一過(guò)性增高而后迅速降低至正常水平，而慢性海洛因給藥則能引起大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙酰化水平持續(xù)的增高；在海洛因誘發(fā)大鼠條件性位置偏愛(ài)模型(一種成癮動(dòng)物模型，被認(rèn)為能較好的衡量藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng))中，海洛因(0.5，1，2mg/kg)可以劑量依賴地增高大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙?；剑瑫r(shí)大鼠的條件性位置偏愛(ài)得分(CPPScore)也呈現(xiàn)相應(yīng)的增高；在大鼠海洛因自身給藥13

4、天后，大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3的磷酸乙?；揭囡@著上調(diào)。
　　組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑能夠抑制HDAC的活性從而升高組蛋白的乙?；剑覀儾捎昧Ⅲw定位給藥的方法將HDAC抑制劑TSA注入大鼠伏隔核中，發(fā)現(xiàn)TSA可以顯著上調(diào)大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙酰化水平，同時(shí)大鼠的條件性位置偏愛(ài)也顯著增強(qiáng)。而在伏隔核內(nèi)給與NMDA受體阻滯劑MK801(體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以降低組蛋白H3磷酸乙酰化水平)后，大鼠伏隔核中組蛋白H3磷

5、酸乙?；斤@著下調(diào)，同時(shí)大鼠條件性位置偏愛(ài)顯著降低。在大鼠海洛因自身給藥模型(另一種成癮動(dòng)物模型，被認(rèn)為能較好的模擬人類主動(dòng)覓藥的行為)中，另一種HDAC抑制劑丁酸鈉腹腔給藥可以增高伏隔核中組蛋白H3磷酸乙?；瑫r(shí)海洛因誘導(dǎo)的大鼠踏板行為也相應(yīng)的增強(qiáng)；而MK-801可以降低伏隔核組蛋白H3磷酸乙酰化，同時(shí)踏板行為也相應(yīng)的降低。而上述劑量的丁酸鈉或MK-801對(duì)大鼠自身給食過(guò)程中伏隔核組蛋白H3磷酸乙?；瘺](méi)有顯著影響，同時(shí)食物誘導(dǎo)的踏