帶氨基-胍基側臂的類順鉑配合物的合成、與核酸作用及抗腫瘤活性研究.pdf

1、抗癌鉑配合物的研究開始于二十世紀六十年代，順鉑類似物的設計合成與抗癌活性篩選一直是抗腫瘤藥物領域的研究熱點。近年來科學家們在此領域進行的篩選和研究，主要集中在如何更好的提高活性，降低毒附作用，以及減少交叉耐藥性幾個方面。 本文在課題組前期研究的基礎上，對2,2'—聯(lián)吡啶或1，10-鄰菲咯啉的鄰、間位上進行修飾，引入易質(zhì)子化基團，獲得配體L1=5，5’—二氨基甲基—2,2'—聯(lián)吡啶、L2=5，5’—二胍基甲基—2,2'—聯(lián)吡啶鹽酸

2、鹽、L3=2，9-二胍基甲基-1，10-菲咯啉鹽酸鹽。通過圓二色(CD)光譜和DNA熱變性質(zhì)研究了配體L2、L3與DNA的相互作用，并通過一系列限制性內(nèi)切酶抑制試驗，證實了胍基修飾的配體L2、L3具有與DNA堿基特異性結合的能力。 將帶正電性和疏水性的功能基團引入單核鉑(Ⅱ)配合物中，獲得分別帶有氨基和胍基修飾側臂的配合物[Pt(L1)Cl2]Cl2(1)和[Pt(L2)Cl2]Cl2(2)。通過DNA熱變實驗、圓二色(CD)光

3、譜法及電泳實驗等方法研究了配合物與DNA的鍵合行為，以及配合物結構對鍵和行為的影響，發(fā)現(xiàn)靜電作用能促使陽離子側臂與DNA負電性磷酸根骨架間更好的靠近。采用電子吸收光譜滴定法、等溫滴定微量熱法(ITC)對結合方式進行熱力學研究，定量計算配合物與DNA的結合常數(shù)(Kb)與此過程中的熱力學參數(shù)(△H、△S)，并得到飽和結合位點數(shù)n，進一步比較兩種配合物與DNA相互作用強弱。同時采用MTT法檢驗配合物針對人類肺癌細胞的抗腫瘤活性。上述實驗結果證