基于RCC的消化道局部藥物吸收特性檢測方法研究.pdf

1、在各種給藥途徑中，口服給藥仍然占據(jù)著主導(dǎo)地位。人體胃腸道不同區(qū)段的解剖特征及生理環(huán)境各不相同，科學(xué)地研究藥物在胃腸道各部位的吸收特性，獲得藥物吸收機(jī)制、明確吸收薄弱環(huán)節(jié)及影響生物利用度的關(guān)鍵因素，對(duì)于口服劑型研究具有重要的指導(dǎo)意義。遙控施藥膠囊(Remote Controlled Capsule，RCC)是近年來獲取胃腸道藥物吸收特征的重要新技術(shù)之一，基于RCC的胃腸道局部藥物吸收(Regional Drug Absorption，RD

2、A)研究對(duì)于新藥開發(fā)及藥物傳輸技術(shù)均具有重要的指導(dǎo)意義，國內(nèi)在該領(lǐng)域的研究尚處于空白。在國家863計(jì)劃等項(xiàng)目支持下，本論文在胃腸道藥物吸收模型、胃腸道遙控釋藥方法、定位跟蹤技術(shù)、臨床安全性增強(qiáng)等方面進(jìn)行了深入研究，通過系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和志愿者實(shí)驗(yàn)，初步建立了基于RCC的胃腸道局部藥物吸收特性檢測方法，為我國新藥及新劑型開發(fā)提供了一種創(chuàng)新技術(shù)。本論文的主要工作包括以下三部分：
　　 第一部分，基于RCC的藥物胃腸道吸收模型研究。在藥物

3、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收機(jī)理分析的基礎(chǔ)上，提出了一種基于RDA的口服藥物胃腸道吸收分析模型(In vivoRegional Drug Absorption，IVRDA)，將藥物的溶解度和滲透性作為胃腸道藥物吸收的主要考慮因素，同時(shí)以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、志愿者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)彌補(bǔ)體外模型數(shù)據(jù)的不足，并基于該模型提出了口服藥物劑型與劑量優(yōu)化設(shè)計(jì)的技術(shù)路線。
　　 第二部分，遙控施藥膠囊系統(tǒng)關(guān)鍵技術(shù)研究。(1)研究了一種基于微推進(jìn)器技術(shù)的新型釋藥方法，利用

4、微推進(jìn)器產(chǎn)生的推力進(jìn)行藥物釋放，解決了傳統(tǒng)利用彈簧驅(qū)動(dòng)藥物釋放產(chǎn)生負(fù)壓的缺點(diǎn)，基于微電子機(jī)械系統(tǒng)(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)工藝獲得了尺寸為500μm×100μm×100μm的驅(qū)動(dòng)器芯片，將微推進(jìn)器的啟動(dòng)功率降低至200 mW以內(nèi)。(2)開展了基于三維閃爍掃描的定位跟蹤方法研究，利用ECT(Emission ComputedTomography，ECT)獲取人體(或動(dòng)物)腹部的正位和側(cè)位

5、圖像，通過三維閃爍掃描定位算法獲得RCC在體內(nèi)的三維空間坐標(biāo)。體外模擬實(shí)驗(yàn)表明該方法定位精度小于10 mm，初步志愿者實(shí)驗(yàn)表明，該方法能夠獲得RCC的體內(nèi)三維軌跡，是一種具有潛力的智能膠囊胃腸道定位跟蹤方法。(3)進(jìn)行了基于胃腸道排空檢測緩釋膠囊的RCC臨床安全性增強(qiáng)方法研究，設(shè)計(jì)了以固體烷烴混合物(CnH2n+2，n=16～35)為包衣的胃腸道排空檢測緩釋膠囊，484±6小時(shí)內(nèi)在低速崩解的同時(shí)具有良好的形狀保持度，可以有效地模擬RCC

6、通過胃腸道的全過程，并成功用于臨床實(shí)驗(yàn)前的志愿者篩選中。
　　 第三部分：基于RCC的胃腸道局部藥物吸收特性實(shí)驗(yàn)研究。(1)開展了基于RCC的動(dòng)物胃腸道局部藥物吸收特性實(shí)驗(yàn)研究，以畢格犬為動(dòng)物模型，鹽酸二甲雙胍為探測藥物，獲得了鹽酸二甲雙胍在畢格犬胃腸道不同部位的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍小腸段施藥生物利用度最高，分別是胃部的1.33倍，結(jié)腸部的2.29倍。概括總結(jié)了基于RCC的動(dòng)物胃腸道局部藥物吸收研究標(biāo)準(zhǔn)操作流

7、程。(2)基于RCC的志愿者局部藥物吸收實(shí)驗(yàn)研究及方法驗(yàn)證。選取氨茶堿粉末作為模型藥物，用課題組研制的RCC獲得了氨茶堿粉末在志愿者小腸、結(jié)腸定位釋放后的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并與直接口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征相比較，獲得了氨茶堿于志愿者胃、小腸、結(jié)腸不同部位給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)特征差異，對(duì)本研究提出的IVRDA模型進(jìn)行了驗(yàn)證，分析結(jié)果表明氨茶堿在結(jié)腸具有較好的吸收，可以開發(fā)為緩釋制劑，模型驗(yàn)證結(jié)果和國外同類研究結(jié)果具有較好的一致性。
　　

8、 本論文的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括：(1)提出了一種基于RDA的口服藥物胃腸道吸收分析模型(IVRDA模型)，該模型以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，志愿者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)彌補(bǔ)體外模型數(shù)據(jù)的不足，提高了模型的準(zhǔn)確性，相關(guān)方法申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)(200610095225.5)。(2)提出了一種基于微推進(jìn)器技術(shù)的新型釋藥方法，首次將微推進(jìn)器技術(shù)用于RCC，獲得發(fā)明專利獲權(quán)一項(xiàng)(ZL200610095354.4)。(3)提出了基于胃腸道排空檢測緩釋膠囊的RCC臨床安全性增強(qiáng)方法

9、，設(shè)計(jì)了以固體烷烴混合物為包衣的胃腸道排空檢測緩釋膠囊，志愿者實(shí)驗(yàn)表明該方法可以有效地模擬RCC通過胃腸道的全過程，獲權(quán)兩項(xiàng)發(fā)明專利(ZL200510057395.x；ZL2005100573964)。(4)在國內(nèi)首次進(jìn)行了基于RCC系統(tǒng)的志愿者胃腸道局部藥物吸收特性研究，獲得了氨茶堿在健康志愿者腸道各部位的吸收特性數(shù)據(jù)，并獲得了胃腸道局部藥物吸收特性檢測方法標(biāo)準(zhǔn)流程，為我國新藥研究提供了創(chuàng)新的方法和手段。
　　 論文在后續(xù)研究