TAFI在大鼠動脈粥樣硬化形成過程中的變化及作用機制研究.pdf

1、背景：冠狀動脈粥樣硬化性疾病(Coronaryatheros clerotic heart disease,CHD)是動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，是嚴重危害人類健康的一種全球性疾病，不僅是發(fā)達國家威脅人類健康與生命的頭號殺手，而且在發(fā)展中國家也面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。冠狀動脈粥樣硬化性疾病的主要病理、生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，因此動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)防、治療就成為該領(lǐng)域研究的熱點，并且時時都有新的發(fā)現(xiàn)和新的突破。近年來研究表明，

2、在心腦血管缺血性疾病患者中凝血和纖溶的調(diào)節(jié)可能與新的分子生物活性物質(zhì)——凝血酶激活的纖溶抑制物有關(guān)，凝血酶激活的纖溶抑制物 (thrombin-activatable fibrinolysis Inhibitor，TAFI) 作為凝血纖溶活性的調(diào)節(jié)因子，在心腦血管血栓性疾病發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。但是，TAFI是否與參與了動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS) 的發(fā)生和發(fā)展，它在AS的發(fā)生、發(fā)展中起到什么作用，國內(nèi)外

3、報道不多。本研究擬采取條件控制科學(xué)、嚴格的動物實驗，明確TAFI對動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中凝血一纖溶活性的調(diào)節(jié)作用，為動脈粥樣硬化疾病血栓事件的防治提供新的理論依據(jù)，為通過降低TAFI活性以及應(yīng)用 TAFI 拮抗劑促進溶栓來防治動脈粥樣硬化性疾病及促進有效、安全、促纖溶藥物的開發(fā)提供思路。 目的：通過建立大鼠動脈粥樣硬化形成過程中不同階段的模型(即高脂血癥期、纖維增生性動脈硬化期、較成熟的AS斑塊病變期動脈粥樣硬化模型)，測定

4、大鼠動脈粥樣硬化形成過程中不同階段的血漿凝血酶激活的纖溶抑制物、血脂、凝血指標的水平，分析TAFI水平的變化及TAFI與血脂、凝血指標的相關(guān)性，探討TAFI在大鼠動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機制。 方法：40只健康雄性的wistar大鼠隨機分為4組(每組10只)，包括正常對照組、高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組。分別以普通飼料、高脂飼料、高脂飼料+維生素D3、高脂飼料+維生素D3+內(nèi)皮球囊損傷處理4個多月，復(fù)制大鼠動脈粥樣硬

5、化形成過程中三個階段的模型，即高脂血癥期、纖維增生性動脈硬化期、較成熟的AS斑塊病變期。建模前，頸靜脈取血，模型制造成功后，下腔靜脈取血，用全自動生化儀測定血脂系列，用全自動血凝儀測定凝血系列，發(fā)色底物法測定血漿TAFI的活性。 結(jié)果：①用高脂飼料、高脂飼料+維生素D3、高脂飼料+維生素D3+內(nèi)皮球囊損傷處理4個月可成功地建造大鼠動脈粥樣硬化形成過程中三個階段(即高脂血癥、纖維增生性動脈硬化、較成熟的AS斑塊病變)的模型。②模型

6、制造成功后，高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組的血漿總膽固醇(TC)、總甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、纖維蛋白原(Fib)水平和TAFI活性均明顯高于正常對照組(P<0.01)，有遞增趨勢，以內(nèi)膜損傷組升高最為明顯；高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組的血漿高密度脂蛋白(HDL-C)、血漿凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血活酶時間(APTT)水平明顯低于正常對照組(P<0.01或P<0.05)，有遞減趨勢，以內(nèi)膜損傷組