二甲雙胍抑制人胃癌細(xì)胞增殖及遷徙的初步研究.pdf

1、上海交通大學(xué) 2008 級(jí)碩士畢業(yè)論文 3 緒 緒 緒 緒 論 論 論 論 二甲雙胍是廣泛應(yīng)用的 2 型糖尿病經(jīng)典治療藥物，其降血糖效果和安全性已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)界和大眾普遍認(rèn)可。隨著人類生活方式的改變、醫(yī)療水平的進(jìn)展，腫瘤和代謝性疾病如糖尿病也逐漸受到重視，近年來關(guān)于兩者間的聯(lián)系也被發(fā)現(xiàn)并熱烈探討。研究顯示體內(nèi)胰島素水平能影響腫瘤發(fā)生和預(yù)后 [1]，2 型糖尿病患者與較高的腫瘤發(fā)生率相關(guān) [2]， 相比胰島素等其他降糖藥物， 二甲雙胍的應(yīng)用

2、能減少糖尿病人的腫瘤發(fā)生率并提高生存率 [3-5]。這些相關(guān)研究逐漸將人們的目光引向降糖藥物二甲雙胍與腫瘤治療間的聯(lián)系。但目前關(guān)于二甲雙胍與腫瘤的研究大多是針對(duì)乳腺癌、前列腺癌等，機(jī)制也并不十分明了，在消化系統(tǒng)腫瘤尤其胃癌方面尚未見有報(bào)道 [6,7]。 腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，而消化系統(tǒng)腫瘤又是其中發(fā)病率相當(dāng)高的一種。胃癌在我國依然具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)。由于早期發(fā)現(xiàn)的比例有限，進(jìn)展期胃癌的治療目前仍然是相當(dāng)棘手的一個(gè)問題，

3、除手術(shù)治療之外，缺乏有效的用藥措施，不僅單獨(dú)用藥效果不佳，現(xiàn)有的聯(lián)合化療也難以收到比較滿意的療效。 越來越多的已在臨床應(yīng)用了很長時(shí)間的經(jīng)典藥物，后來被漸漸探索出具有其他的治療作用，比如伊曲康唑被發(fā)現(xiàn)具有潛在的抑制血管生成作用，三氧化二砷能夠用來治療白血病等等 [8,9]。而在幫助廣大糖尿病患者控制良好血糖水平領(lǐng)域扮演重要角色的二甲雙胍是否有可能成為老藥新用的又一典范，給腫瘤患者甚至推廣至其他更多疾病患者同樣帶來福音，是很有意義也是很值得

4、研究探討的一個(gè)課題。 針對(duì)這樣一個(gè)新穎而頗有意思的命題，設(shè)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，選取了人胃癌細(xì)胞系MKN45、AGS，應(yīng)用不同濃度二甲雙胍在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，確定后續(xù)實(shí)驗(yàn)所需較適藥物濃度，觀察細(xì)胞增殖、凋亡、遷徙能力改變，并檢測相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，蛋白表達(dá)，嘗試初步探討其可能機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示二甲雙胍具有抑制胃癌細(xì)胞生上海交通大學(xué) 2008 級(jí)碩士畢業(yè)論文 5 第一部分 第一部分 第一部分 第一部分 二甲雙胍干預(yù)濃度確定以及對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的 二甲雙胍

5、干預(yù)濃度確定以及對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的 二甲雙胍干預(yù)濃度確定以及對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的 二甲雙胍干預(yù)濃度確定以及對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的影響 影響 影響 影響 引 引 引 引 言 言 言 言 胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤前列。而尤其在亞洲，胃癌是發(fā)病率排第二位的惡性腫瘤。我國的胃癌患者數(shù)量相當(dāng)龐大，比例達(dá)到全世界胃癌患者的大約 40% [10]?？梢?，胃癌仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的一大疾病。 胃癌的治療也是相當(dāng)棘手

6、的一個(gè)問題，各種治療方法仍在進(jìn)行不斷的探索、優(yōu)化。從單用一種藥物到聯(lián)合化療，目前還是沒有真正找到一種療效滿意的方案。而且胃癌常用的化療藥物如 5-氟尿嘧啶，其副作用又是不容忽視的一個(gè)方面。如何能夠在保證療效的前提下，盡量減少化療藥物的用量，減輕藥物副反應(yīng)，是值得我們努力解決的問題。 二甲雙胍作為一線的糖尿病藥物，用來幫助 2 型糖尿病患者控制血糖已經(jīng)有幾十年的歷史，藥物的安全性得到廣泛的認(rèn)可 [11]。近幾年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者可

7、能與較高腫瘤發(fā)生率相關(guān) [2，12-14],而進(jìn)一步的研究顯示糖尿病藥物治療選擇的不同能夠影響腫瘤發(fā)生率，二甲雙胍的應(yīng)用相比其他糖尿病藥物比如胰島素或者磺脲類能夠降低糖尿病患者的腫瘤發(fā)生以及改善生存率 [2,15-18]。 從這些前期的研究我們可以察覺到，二甲雙胍在腫瘤疾病的應(yīng)用似乎能夠看到比較廣闊的前景。然而這些前瞻性研究較多的是在其他類型的腫瘤進(jìn)行，并且多數(shù)是臨床隊(duì)列研究以及流行病學(xué)調(diào)查，二甲雙胍能夠降低這些腫瘤的發(fā)生率是通過什么具