齊墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸衍生物的合成及其細胞毒活性的初步探討.pdf

1、惡性腫瘤(Malignant neoplasm),通稱癌癥,是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,僅次于心腦血管疾病。將天然產物作為先導體,對其進行結構修飾、改造進而合成新的抗腫瘤藥物是目前研究的熱點。五環(huán)三萜類化合物——齊墩果酸(oleanolic acid)、18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetinic acid)和熊果酸(ursolic acid)廣泛分布于植物界,

2、顯示出多種生物活性。它們的結構相似,且都具有抗腫瘤活性,能夠抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲,并有誘導細胞凋亡的作用,對腫瘤細胞表現(xiàn)出較強的細胞毒活性。另外,齊墩果酸和熊果酸還能抑制大鼠巨噬細胞中的一氧化氮的釋放,過量的一氧化氮的產生能在急性和慢性炎癥過程中破壞正常的組織,這個現(xiàn)象與癌癥的發(fā)生在機理上有著密切的聯(lián)系。因此,齊墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸是潛在的癌癥化學預防產物。為了更詳細研究這三類五環(huán)三萜的細胞毒活性與結構之間的關系,我們做

3、了以下的工作:首先在母體結構的A環(huán)和(或)C環(huán)中引入烯酮結構,合成了通式為Ⅰ的衍生物ⅠO、ⅠG、ⅠU;在C環(huán)、D環(huán)上形成共軛的同環(huán)雙烯結構和異環(huán)雙烯結構,形成第二系列的化合物,通式為Ⅱ;第三系列衍生物(ⅢO、ⅢG、ⅢU)同時含有烯酮結構和烯丙基醇的結構;通式為Ⅳ的第四系列衍生物(ⅣO、ⅣU)含有多個羥基;在第一、第四系列化合物的基礎上,我們合成了第五系列衍生物(ⅤO、ⅤG、ⅤU),是含烯酮結構的多羥基化合物。全文共合成122個中間體和目

4、標化合物,其中未見文獻報道的化合物70個。本研究以順鉑為陽性對照,對合成的所有化合物和中間體進行了七種腫瘤細胞株體外的細胞毒活性的評價。七種腫瘤細胞株包括人前列腺癌細胞(PC-3),鼻咽癌細胞(CNE),口腔上皮癌細胞(KB),人肺癌細胞(A549),人急性早幼粒細胞白血病細胞株(HL-60)、人肝癌細胞(BEL-7404),人子宮頸癌細胞(Hela)。測試結果表明:所合成的部分化合物對這七種腫瘤細胞株的生長有較強的抑制作用。它們對腫瘤