熊果酸類衍生物的設(shè)計(jì)合成及其抗炎、抗腫瘤作用研究.pdf

1、癌癥作為一種危及人類生命的疾病，仍然是全世界關(guān)注的主要健康問題，它是除心血管疾病之外第二個(gè)最普遍的疾病。癌癥最常見的治療方法是化療。然而，由于腫瘤的多藥耐藥性而使癌癥的化療手段變得不太有效。此外，癌癥和炎癥之間存在著強(qiáng)烈的關(guān)系。而炎癥仍然是一個(gè)常見且控制不太理想的臨床問題，在許多極端的情況下可能危及生命，包括移植手術(shù)后的過敏反應(yīng)，自身免疫性疾病和器官排斥反應(yīng)。因此，研究開發(fā)高效的新型抗炎和抗癌藥物是當(dāng)代藥物化學(xué)家追求目標(biāo)之一。
　

2、　大多數(shù)實(shí)體腫瘤在腫瘤微環(huán)境中含有缺氧區(qū)域，適應(yīng)缺氧的癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法和放療具有很高的抗藥性。缺氧是許多惡性腫瘤的標(biāo)志，并由缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)調(diào)節(jié)。HIF-1α是一種涉及血管生成、葡萄糖代謝、細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移等許多基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1α在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)與化療與放療耐受性的增加、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加、更積極的表型和免疫抑制的增強(qiáng)等密切相關(guān)。因此，抑制HIF-1α途徑可能有助于特異性癌癥的治療，特別是與缺氧密切相

3、關(guān)的那些癌癥。然而，HIF-1α抑制劑的化學(xué)型是有限的，因此研究發(fā)現(xiàn)高效的新型HIF-1α抑制劑是藥物化學(xué)家的重要任務(wù)。
　　在本論文中，利用化合物拼接原理共設(shè)計(jì)合成了4個(gè)系列30個(gè)含有噁二唑、三唑酮和哌嗪部分的熊果酸類衍生物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NM、13C NMR和HRMS確證。并分別對(duì)合成的化合物進(jìn)行了初步的體外抗炎活性評(píng)價(jià)、抗腫瘤活性篩選、體外細(xì)胞毒性研究以及分子對(duì)接模擬等試驗(yàn)?？寡捉Y(jié)果顯示大部分測(cè)試化合物均表現(xiàn)出了

4、良好的抗炎抑制活性，其中熊果酸化合物11b表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗炎活性，其腫脹抑制率達(dá)到了69.76％，明顯優(yōu)于陽性對(duì)照藥物（吲哚美辛和布洛芬的2-3倍）。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，熊果酸衍生物對(duì)測(cè)試腫瘤細(xì)胞以及正常人體細(xì)胞均未表現(xiàn)出任何明顯的細(xì)胞毒性。此外，計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接結(jié)果表明，此類衍生物抗炎抑制活性的作用機(jī)制很可能是通過抑制環(huán)氧酶活性，減少局部組織前列腺素的合成，同時(shí)抑制某些炎癥關(guān)鍵因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大

5、部分熊果酸衍生物均表現(xiàn)出了良好的HIF-1α抑制活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用。其中目標(biāo)化合物11b表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑制HIF-1α活性(IC50=36.9μM)，并可劑量性地抑制腫瘤細(xì)胞中HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性且無明顯的細(xì)胞毒性(IC5α＞100μmol/L)，其毒性低于熊果酸(IC50=23.8μmol/L)。同時(shí)，11b能夠抑制腫瘤細(xì)胞中HIF-1α蛋白的合成，對(duì)降解及HIF-1αmRNA的表達(dá)沒有影響。11b劑量性依賴性的抑制下游靶基因VE