有多次治療史結(jié)核病患者臨床特征及病原體分子特征研究.pdf

1、直接督導(dǎo)下的短程化療(Directly Observed Treatment，DOTS)實(shí)施20余年來，為提高結(jié)核病治愈率、預(yù)防耐藥結(jié)核病發(fā)生做出了重大貢獻(xiàn)。但是中國依然是全球結(jié)核病的第二大高負(fù)擔(dān)國家，2010年我國15歲及以上人口中活動(dòng)性肺結(jié)核的患者約499萬，耐多藥肺結(jié)核患者34萬。 目前，DOTS項(xiàng)目可以為一次治療失敗的結(jié)核病人提供再次的免費(fèi)化療，但對于有多次治療史的結(jié)核病患者，尚無進(jìn)一步的規(guī)范化醫(yī)療服務(wù)。這些患者往往因貧

2、困、籌資困難而無法獲得進(jìn)一步的診斷與治療，造成這些脆弱人群經(jīng)久不愈，從公共衛(wèi)生、疾病傳播的角度而言，這一人群又可能是長期存在的、傳播和擴(kuò)散MDR-TB的源頭。因此，本研究以廣東、四川、山東、河南和內(nèi)蒙為研究現(xiàn)場，采用現(xiàn)場流行病學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合的方法，對有多次治療史結(jié)核病進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。 研究目的:描述研究地區(qū)有多次治療史結(jié)核病患者的社會(huì)人口學(xué)特征、臨床特征和M.TB耐藥特征，分析社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、臨床特征、既往治療史等因素

3、對耐藥結(jié)核病的影響;分析耐藥相關(guān)基因與耐藥表型之間的關(guān)系;研究有多次治療史結(jié)核病M.TB菌株遺傳多樣性特征，分析近期傳播在多次治療史結(jié)核病流行中的作用。 本研究具體方法和結(jié)果如下: 1.多次治療史結(jié)核病人既往治療經(jīng)歷研究
　　采用選擇性抽樣的方法，以山東省聊城市、廣東省廣州市、四川省自貢市、河南省南陽市、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市為研究現(xiàn)場，以各地市在2011年4月1日至2011年8月31日在結(jié)核病防治所登記的、既往至少有兩

4、次連續(xù)4周以上抗結(jié)核病治療史的肺結(jié)核病患者為對象，通過自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表對患者進(jìn)行面對面詢問調(diào)查。 研究共納入328名有多次治療史結(jié)核病患者，其中曾接受2次抗癆治療患者228例，接受過3次及以上治療患者78例，痰培養(yǎng)陽性289例。在前兩次治療過程中分別有233例(71.25％)和175例(53.51％)患者接受了國家推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其治愈率明顯高于未采用標(biāo)準(zhǔn)方案的患者（初治:x2=27.65，p＜0.001;復(fù)治:x2=32.

5、29，p＜0.001）。結(jié)防機(jī)構(gòu)是結(jié)核病患者尋求醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的首選，分別有63.11％和67.07％結(jié)核病患者在縣/區(qū)級(jí)結(jié)防所完成初治和復(fù)治。在縣/區(qū)結(jié)防所治療的患者使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案的比例最高（初治:83.09％;復(fù)治:58.18％），且患者多能堅(jiān)持完成國家推薦的初復(fù)治治療方案，而其他機(jī)構(gòu)存在患者不規(guī)則服藥的情況。結(jié)核病患者在既往的就診過程中需要花費(fèi)從幾百到幾千、乃至上萬元的費(fèi)用，在獲得結(jié)核病醫(yī)療服務(wù)過程中依然面臨著沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

6、 2.多次治療史結(jié)核病人耐藥流行病學(xué)調(diào)查 利用直接比例法對166株研究菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，確定結(jié)核分枝桿菌的耐藥表型。328名患者中240例為耐藥患者，總耐藥率為73.17％，47例(16.40％)患者對四種藥物全部敏感，49例患者只對一種藥物耐受（占17.07％），167例(50.91％)患者同時(shí)對異煙肼和利福平耐受，為MDR患者，24例(7.32％)為其他多耐藥患者。從每一種一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況來看，利福平的耐藥率最高

7、，為67.94％，其次是異煙肼(65.16％)和鏈霉素(52.96％)，乙胺丁醇的耐藥率最低，為32.75％。
　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，患者的既往治療史(≥3次/2次:OR=4.618，95％CI:1.675～12.736)、家庭年收入水平(＜6000/＞ 20000:OR=5.549，95％CI:1.712～17.986)與耐藥的發(fā)生有關(guān);患者的既往治療史(≥3次/2次:OR=4.369，95％CI: 1.540～12.394)，家

8、庭年收入水平(＜6000/＞20000:OR=4.589，95％CI:1.352～15.574)與MDR-TB的發(fā)生有關(guān)。 采用直接測序法對rpoB基因和katG基因進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，120株利福平耐藥株中有70株(42.17％)在rpoB基因81bP的利福平耐藥相關(guān)決定區(qū)發(fā)生了突變。突變主要集中在531位(47.14％)、526位(21.43％)和516位(32.86％); 120株異煙肼耐藥株中55株發(fā)生了katG基因突變，所有

9、突變都集中在315位密碼子。 3.多次治療史結(jié)核病M.TB遺傳多樣性研究 利用多重PCR技術(shù)，對獲得的166株M.TB分離株進(jìn)行研究，定義北京家族結(jié)核分枝桿菌，采用MIRU24位點(diǎn)基因分型法對研究菌株進(jìn)行基因分型。在166株研究菌株中，共有128株北京家族株，占所有菌株的77.11％。MDR菌株中北京株所占的比例較大。MIRU基因分型識(shí)別了163種基因型，包括中160唯一基因型和3種成簇基因型，成簇菌株共有6株，成簇率為