原發(fā)性腎病綜合征動態(tài)血壓監(jiān)測對減輕腎損害的研究.pdf

1、研究背景：原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrocme，PNS)是兒童最常見的腎實質性病變，療程長、治療復雜，存在一系列促進其不斷發(fā)展的因素。高血壓狀態(tài)可能使PNS患者腎損害持續(xù)存在，加速腎功能惡化，是發(fā)展到終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的獨立危險因素。成人研究表明腎臟病變進展與收縮壓(systolic bloodpressure，SBP)、平均動脈壓(mean art

2、erial pressure，MAP)等呈明顯正相關。慢性腎臟病時腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度與血壓特別是收縮壓密切相關，有效控制血壓是保護病人腎臟的重要方法。
　　 PNS的高血壓機制尚未完全明確，可能與多種因素有關，高血壓對腎臟損傷的機制可能包括血流動力學因素、非血液動力學因素。可能與交感神經系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血

3、管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的亢進等有關。
　　 已有的關于高血壓與腎臟疾病關系研究的資料主要為成人高血壓與慢性腎損害關系的研究以及Ⅱ型糖尿病慢性腎損害及血壓變化的研究。兒童高血壓對腎臟損害的影響可能類似于成人的表現(xiàn)，但必然有不同之處，目前兒童類似研究較少，因此慢性腎損害尤其是易復發(fā)而治療困難的PNS兒童高血壓與腎損害相互影響的研究急需開展。
　

4、　 動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory Blood Pressure monitoring，ABPM)避免了人為誤差，能較好反應血壓水平和血壓變化規(guī)律。ABPM顯示的血壓水平與靶器官損害的相關性優(yōu)于隨機血壓(casual blood pressure，CBP)，ABPM監(jiān)測也能更好地評估血壓控制水平。
　　 血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzymeinhibitor，ACEI)通過能夠

5、控制血壓水平和降低尿蛋白排泄率等途徑顯示出對腎臟的保護作用，蒙諾(福辛普利)是具有肝腎雙通道清除模式的ACEI，腎損害兒童通過肝臟代償性排出增多，使藥物總體清除保持相對穩(wěn)定，避免了藥物蓄積。ABPM能為PNS兒童應用蒙諾等ACEI降壓藥提供療效依據(jù)。
　　 目的：研究PNS兒童ABP的變化及臨床意義；探討PNS兒童RAAS活性升高與ABP的關系以及與PNS發(fā)病機制的關系；探討SNS活性升高與ABP的關系和與PNS發(fā)病機制的關系；

6、探討PNS兒童RAAS活性升高與SNS活性升高的關系；探討ABPM評價蒙諾療效的運用和依靠ABPM創(chuàng)建新的用藥方法。
　　 方法：采用動態(tài)血壓儀對PNS兒童進行動態(tài)血壓監(jiān)測并應用普通水銀血壓計進行隨機血壓測量；應用γ-放射免疫計數(shù)器檢測血腎素(plasma renin，PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮(aldosterone，ALD)水平，并與ABP變化作相關性分析；應用高效液相色譜電化學發(fā)光

7、檢測24小時尿SNS的去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)、腎上腺素(adrenaline，A)、多巴胺(dopamine，DA)水平，并與ABP變化作相關性分析；蒙諾不同用藥方法比較觀察2w后ABPM的變化，分析蒙諾不同用藥方法與ABP變化的關系。
　　 結果：
　　 1.原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM比CBP具有更高的陽性率，動態(tài)高血壓101例(88.6％)，發(fā)病率高。PNS兒童SBP升高更明顯。輕重度隱匿

8、性高血壓45例(占全部PNS的39.5％)，其中重度MHT18例(占全部PNS的15.8％)。非杓型血壓發(fā)病率高，共80例(70.2％)。ABP均值和負荷的升高的PNS兒童出現(xiàn)明顯的內生肌酐清除率減低和24小時尿蛋白、尿β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)和尿N-乙酰葡糖胺酶(N-acetylglucosaminidase，NAG)增多。非杓型血壓PNS兒童明顯的內生肌酐清除率(creatinine clear

9、ance，Ccr)減低和24小時尿蛋白、尿β2-MG和尿NAG增多。
　　 2.PNS組臥位血RAAS水平比正常對照組明顯升高。AngⅡ水平與ABPM各個時段SBP、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)均值升高比例密切正相關；AngⅡ水平與ABPM的醒時、睡眠SBP和DBP負荷升高密切正相關。RAAS水平與Ccr密切負相關。RAAS水平與β2-MG和NAG密切正相關。
　　 3.PNS兒童2

10、4小時尿SNS水平(NA、A和DA)明顯升高，高于正常對照和文獻健康對照水平。PNS兒童SNS水平與血壓指數(shù)、血壓負荷正相關。PNS兒童的SNS水平Non-dipper組高于Dipper組，PNS兒童SNS水平與夜間下降率負相關。NA水平升高伴隨著睡眠SBP均值和負荷升高。A水平升高伴隨著睡眠DBP均值升高和夜間DBP下降率減低。DA水平升高伴隨醒時DBP負荷、睡眠SBP負荷升高。NA、A、DA的總體效果使血壓平均水平升高、血壓負荷升高

11、和夜間BP下降率減低。NA水平與尿β2-MG量明顯正相關。AngⅡ水平與24小時尿NA、A和DA水平正相關。
　　 4.時間點蒙諾組7例中，5例Non-dipper，2例Dipper。5例Non-dipper血壓升高時間段主要為睡眠時，結合Non-dipper因素，蒙諾用藥時間點選擇為睡前3小時；2例Dipper升高時間段也主要為睡眠時，蒙諾用藥時間點選擇也為睡前3小時。應用蒙諾的兩組PNS兒童滿2w時血壓均值均較未用蒙諾組明顯

12、好轉。蒙諾時間點用藥組使ABPM血壓均值、血壓負荷的下降程度和夜間血壓下降率提高程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 結論：
　　 1.ABPM發(fā)現(xiàn)PNS兒童高血壓發(fā)病率高，且顯示MHT高比例、Non-dipper高比例，這些血壓升高指標和晝夜節(jié)律減弱與腎損害密切相關。重度MHT分類法重視了其對靶器官的損害。
　　 2.PNS兒童RAAS活性升高，且可能主要通過AngⅡ升高血壓并造成腎損害。
　　

13、3.PNS兒童SNS活性升高使血壓上升和動態(tài)血壓節(jié)律減弱并可能是造成腎損傷主要原因之一。SNS活性與RAAS水平相互促進。
　　 4.時間點法應用蒙諾更有效降低血壓均值、負荷和改善夜間下降率，可能是較理想的降壓藥用法。未開展ABPM的醫(yī)院選擇蒙諾夜間睡前3小時用藥可能更有效。
　　 第一部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM變化與腎損害關系的研究
　　 目的：研究PNS兒童ABPMI的變化與腎損害的關系。
　　

14、 方法：采用ABPM儀對PNS兒童進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，與手工CBP比較分析，并比較分析與腎損害的關系。
　　 結果：
　　 1.原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM比CBP具有更高的陽性率，動態(tài)血壓升高101例(88.6％)，可發(fā)現(xiàn)更高比例的血壓均值、血壓負荷升高，PNS兒童血壓SBP升高比例大于DBP升高比例。PNS兒童SBP負荷大于DBP負荷。PNS初發(fā)、復發(fā)兒童血壓均值、血壓指數(shù)和負荷的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.0

15、5)。不同病程(≤8w與>8w)血壓均值、血壓指數(shù)和負荷、BP夜間下降率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　 2.PNS兒童呈現(xiàn)MHT高發(fā)病率。輕重度隱匿性高血壓45例(占全部PNS的39.5％)，其中重度MHT18例(占全部PNS的15.8％)。
　　 3.非杓型血壓發(fā)病率高，共80例(70.2％)。PNS兒童睡眠BP升高比例大于醒時BP升高比例；PNS兒童睡眠血壓負荷大于醒時血壓負荷；PNS兒童非杓型血壓發(fā)生率不

16、同性別無明顯差異；PNS兒童非杓型血壓發(fā)生率與血壓水平無明顯相關性。
　　 4.Ccr與全日DBP指數(shù)、全日SBP負荷負相關：與夜間SBP下降率正相關；24小時尿尿蛋白定量與SBP、DBP指數(shù)正相關，與SBP、DBP夜間下降率負相關；尿β2-MG、尿NAG與DBP夜間下降率負相關。尿蛋白和Ccr與病理分型無明顯相關性。
　　 結論：
　　 1.ABPM敏感度高，PNS兒童高血壓發(fā)病率高，從而準確發(fā)現(xiàn)PNS兒童血壓

17、均值、血壓負荷的升高程度，且發(fā)現(xiàn)SBP升高更明顯。
　　 2.ABPM能夠發(fā)現(xiàn)高比例的MHT，利于高血壓的早診斷早治療。重度MHT分類法的建立利于評估靶器官損害機率。
　　 3.PNS兒童非杓型血壓發(fā)病率高，夜間BP升高更明顯，標志著PNS兒童24小時動態(tài)血壓節(jié)律的減低或消失。
　　 4.PNS兒童ABP均值和負荷的升高可能是腎小球濾過率減低和腎損傷主要原因之一。
　　 5.PNS兒童非杓型血壓可能是腎小

18、球濾過率減低和腎損傷主要原因之一。
　　 第二部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童RAAS水平與ABPM和腎損害關系的研究
　　 目的：研究PNS兒童RAAS系統(tǒng)水平的變化，探討PNS兒童RAAS水平升高與ABP和腎損害的關系。
　　 方法：抽取臥位抗凝血，應用γ-放射免疫計數(shù)器測定PNS兒童血RAAS水平(PRA、AngⅡ和ALD)；將兒童血PRA、AngⅡ、ALD濃度與ABPM指標、腎損害指標作相關性分析。
　　

19、 結果：
　　 1.PNS兒童臥位血RAAS(PRA、AngⅡ、ALD)水平高于正常對照組。
　　 2.AngⅡ水平與ABPM各個時段SBP、DBP均值升高密切正相關；AngⅡ水平與ABPM醒時、睡眠SBP和DBP負荷密切正相關。
　　 3.RAAS水平與Ccr密切負相關。PRA與NAG正相關；PRA與Ccr負相關；AngⅡ水平與β2-MG正相關。
　　 結論：
　　 1.PNS兒童RAAS水平

20、升高。
　　 2.PNS兒童RAAS活性主要通過AngⅡ促使血壓上升。AngⅡ升高可能是促使ABP均值、負荷升高的因素之一。
　　 3.PNS兒童RAAS水平升高可能是腎功能減退和腎損害的重要因素之一。血PRA、AngⅡ、ALD含量升高可能直接或間接造成腎損害。
　　 第三部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童SNS水平與ABPM和腎損害關系的研究
　　 目的：研究PNS兒童SNS系統(tǒng)活性的變化，探討PNS兒童PNS

21、水平升高與ABP和腎損害的關系，探討SNS活性與RAAS水平的關系。
　　 方法：應用高效液相色譜電化學發(fā)光檢測24小時尿SNS水平(NA、A和DA)；將患兒24小時尿NA、A和DA總量與ABPM指標、腎損害指標作相關性分析。
　　 結果：
　　 1.PNS兒童24小時尿NA、A和DA總量明顯升高，高于正常對照和文獻健康對照水平。PNS兒童高血壓組SNS水平高于正常血壓組水平，PNS兒童SNS水平與血壓指數(shù)、血壓

22、負荷正相關。
　　 2.PNS兒童的SNS水平Non-dipper組高于Dipper組，PNS兒童SNS水平與夜間下降率負相關。
　　 3.NA水平升高伴隨著睡眠SBP均值和負荷升高。A水平升高伴隨著睡眠DBP均值升高和夜間DBP下降率減低。DA水平升高伴隨著醒時DBP負荷、睡眠SBP負荷升高。NA、A、DA的總體效果使血壓升高、血壓負荷升高和夜間BP下降率減低。
　　 4.NA水平與尿β2-MG明顯正相關。

23、r>　　 5.AngⅡ水平與24小時尿NA、A和DA水平正相關。
　　 結論：
　　 1.PNS兒童24小時尿NA、A和DA水平升高。
　　 2.PNS兒童Non-dipper者SNS活性高。
　　 3.NA、A、DA升高可能是促使ABP均值、負荷升高的4.NA水平升高可能是腎損害的因素之一。
　　 5.SNS活性與RAAS水平存在著相互促進作用。
　　 第四部分、ABPM監(jiān)測對蒙諾應用

24、指導意義的探討
　　 目的：研究PNS兒童ABPM對蒙諾療效評價和對蒙諾新用法的探討。
　　 方法：應用ABPM比較觀察PNS兒童2w后血壓改善情況，應用ABPM比較觀察PNS兒童2w后蒙諾的不同用藥方法(未用蒙諾組、常規(guī)蒙諾組和時間點蒙諾組)的血壓改善情況。時間點蒙諾組是根據(jù)動態(tài)血壓異常升高時段和夜間節(jié)律下降不良而選擇蒙諾用藥點，選擇血壓異常升高時段前3小時為蒙諾用藥點。常規(guī)蒙諾組是按照目前的臨床常規(guī)于每8:00應用蒙

25、諾。
　　 結果：
　　 1.時間點蒙諾組7例中，5例Non-dipper，2例Dipper。5例Non-dipper血壓升高時間段主要為睡眠時，結合Non-dipper因素，蒙諾用藥時間點選擇為睡前3小時；2例Dipper升高時間段也主要為睡眠時，蒙諾用藥時間點選擇也為睡前3小時。
　　 2.應用蒙諾的兩組PNS兒童滿2w時ABPM血壓均值較未用蒙諾組明顯好轉。
　　 3.蒙諾時間點用藥組使ABPM血壓

26、均值、血壓負荷的下降程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 4.蒙諾時間點用藥組夜間血壓下降率的提高程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 結論：
　　 1.蒙諾對高血壓有顯著的療效，能夠較好地減低血壓均值。
　　 2.蒙諾時間點用藥法個性化用藥，時間點法應用蒙諾可以更有效降低血壓密集升高的血壓值，使血壓均值和負荷降低更明顯。對血壓均值、血壓負荷的控制明顯優(yōu)于蒙諾常規(guī)用法，是一種理想的降壓藥應用方