卒中后抑郁的臨床研究及其發(fā)病機制探討.pdf

1、第一部分:臨床研究
　　 1.腦卒中后抑郁的發(fā)生率及其臨床危險因素
　　 目的:探討腦卒中患者急性期及發(fā)病6個月時抑郁的發(fā)生率及其臨床危險因素。
　　 方法:連續(xù)入組發(fā)病24h內(nèi)入院的急性腦卒中患者127例,分別于入院14d內(nèi)及發(fā)病6個月時采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)17項版本和蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-A°sberg Depre

2、ssion Rating Scale,MADRS)評定抑郁及嚴重程度,分析抑郁發(fā)生與性別、婚姻狀況、年齡、文化程度、卒中類型、病灶部位、腦梗死容積、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、卒中家族史、卒中病史、頸動脈斑塊、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分量表(National Institutes of Health StrokeScale,NIHSS)、Barthel指數(shù)(Barthel

3、index,BI)和簡易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)評分等臨床因素的關系。
　　 結(jié)果:本組急性期抑郁發(fā)生率為37.0％。單因素分析卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)組高血壓、腦梗死容積、NIHSS、BI和MMSE評分與非PSD組差異有顯著性(P<0.05～0.01)。多因素分析腦卒中患者急性期抑郁發(fā)生與高血壓和入院時BI獨立相關(P=0.029

4、,OR=3.632,95％CI:1.138～11.591；P=0.000,OR=0.965,95％CI:0.951～0.979)。卒中發(fā)病6個月時抑郁發(fā)生率為32.0％。單因素分析PSD組年齡、高血壓、急性期腦梗死容積、發(fā)病6個月時NIHSS和BI評分與非PSD組差異有顯著性(P<0.05～0.01)。多因素分析腦卒中患者卒中發(fā)病6個月時抑郁發(fā)生與卒中后6個月時BI獨立相關(P<0.001,OR=0.909,95％CI:0.878～0.

5、940)。
　　 結(jié)論:腦卒中患者抑郁發(fā)生率較高,高血壓和入院時BI是腦卒中急性期抑郁的危險因素；卒中后6個月時BI是腦卒中6個月時抑郁發(fā)生的危險因素。
　　 2.缺血性腦卒中后抑郁生物學標記及發(fā)病機制初探
　　 目的:觀察缺血性腦卒中患者急性期及發(fā)病6個月時抑郁的發(fā)生與外周血腦血管病危險因素指標水平,血清致炎性細胞因子白介素6(interleukin-6,IL-6),腫瘤壞死因子α(tumor necrosis

6、factor-α,TNF-α),和白介素18(IL-18)水平及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain—derivedneurotrophic factor,BDNF)和組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)水平之間的關系,探討它們在卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)發(fā)病機制中的作用,為PSD的早期預測提供理論依據(jù)。
　　 方法:連續(xù)入組2007年6月

7、至2008年6月期間在東南大學附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病24小時內(nèi)入院的急性缺血性卒中患者100例并隨訪6個月。根據(jù)DSM-Ⅳ標準診斷卒中后抑郁,并分別于入院第3、7、14天以及卒中發(fā)病后6個月時以HAMD-17項版本和MADRS評定抑郁癥狀嚴重度。同期完成50例年齡、性別匹配的健康對照入組。測定全部患者入院第一天外周血腦血管病危險因素指標水平,并完成全部患者入院第一、七天兩次而健康者單次血清致炎性細胞因子IL-6、TNF-α、IL

8、-18水平及血清BDNF、tPA水平檢測。
　　 結(jié)果:
　　 1)缺血性腦卒中后抑郁患者血清腦血管危險因素指標水平研究:PSD患者入院首日血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、載脂蛋白B(apoprotein B,ApoB)水平顯著高于非抑郁卒中患者(P<0.01)。PSD患者與非抑郁患者間入院首日血漿纖維蛋白原水平、

9、血清C反應蛋白(C reactive protein,CRP)和同型半胱氨酸水平及全血白細胞總數(shù)及其分類計數(shù)差異無顯著性。入院首日血清TC≥5.34mmol／l,LDL-C≥3.35 mmol／l或 ApoB≥1.03 g／l與卒中急性期PSD獨立相關(分別為:校正后OR=14.559,95％CI:4.077-51.986,P P<0.001；OR=7.458,95％CI:2.450-22.703,P P<0.001和OR=22.706

10、,95％CI:5.404-95.404,P<0.001)。入院首日血清TC≥5.37mmol／l,LDL-C≥3.34 mmol／l或ApoB≥1.03 g／l與卒中發(fā)病6個月時PSD發(fā)生獨立相關(分別為:校正后OR=14.081,95％CI:2.766-71.675,p=0.001；OR=5.652,95％CI:1.312-24.347,P=0.020；OR=12.078,95％CI:2.509-58.138,P=0.002)。

11、>　　 2)缺血性腦卒中后抑郁患者血清致炎性細胞因子IL-6,TNF-α,IL-18水平研究:卒中后抑郁患者和非抑郁卒中患者入院第一天血清IL-6及TNF-α水平及入院第一和第七天血清IL-18水平均高于健康對照組。卒中后抑郁患者入院第七天血清IL-18水平顯著高于非抑郁卒中患者。卒中后抑郁組和非抑郁卒中組間血清IL-6,TNF-α水平差異無顯著性。入院第七天血清IL-18>377.84 pg／ml與卒中急性期PSD發(fā)生獨立相關(校正

12、后OR=12.280,95％CI:3.848-39.190,P<0.001)。入院第七天血清IL-18>376.67 pg／ml與卒中發(fā)病6個月時PSD發(fā)生獨立相關(校正后OR=7.431,95％CI:1.741-31.712,P=0.007)。
　　 3)缺血性腦卒中后抑郁患者血清BDNF及tPA水平研究:入院首日血清BDNF水平非抑郁卒中患者顯著高于健康對照組(P<0.001),而PSD患者顯著低于非抑郁卒中患者(P<0.0

13、001)。PSD患者入院首日血清BDNF和tPA水平呈顯著負相關(r=-0.440,P=0.006)。入院首日血清 BDNF<5.86ng／ml與卒中急性期PSD發(fā)生獨立相關(校正后OR=28.992；95％CI:8.014-104.891；P<0.001)。入院首日血清BDNF水平與卒中發(fā)生6個月時抑郁風險無相關(OR=0.830；95％CI:0.629-1.095；P=0.187)。僅卒中發(fā)病6個月時BI評分與缺血性卒中發(fā)生6個月后

14、PSD風險獨立相關(OR=0.912,95％CI:0.879-0.946,P<0.001)。
　　 4)PSD患者各血清生物學標記物間相關性:卒中急性期及卒中發(fā)病6個月時PSD患者入院第一天血清BDNF水平與血清IL-18水平間及其分別與各血脂參數(shù)TC、LDL-C和ApoB水平間無相關。
　　 結(jié)論:急性缺血性卒中患者入院首日血清致動脈粥樣硬化性脂質(zhì)參數(shù)TC、LDL-C和ApoB以及神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF水平和入院第七天血

15、清致炎性細胞因子IL-18水平在PSD組與非PSD卒中組間差異有顯著性,提示靜息性動脈粥樣硬化性血管性腦損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙及卒中后炎癥反應可能均在急性缺血性卒中患者抑郁發(fā)生中起重要作用,PSD發(fā)生可能是多因素、多機制共同作用的結(jié)果。入院首日高血清TC、LDL-C、ApoB水平或入院第七天高血清IL-18水平是卒中急性期及發(fā)病6個月時抑郁發(fā)生的獨立危險因素,而入院首日低血清BDNF是卒中急性期而非發(fā)病6個月時抑郁發(fā)生的獨立危險因素。tPA

16、可能參與卒中急性期PSD患者BDNF的改變。
　　 第二部分模式動物研究:腦卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普蘭對PSD模型大鼠行為學及血清BDNF及致炎性細胞因子水平的影響
　　 目的:建立腦卒中后抑郁動物模型,觀察PSD模型大鼠血清致炎性細胞因子IL-6、TNF-α、IL-18及BDNF水平,及抗抑郁劑艾司西酞普蘭干預后行為學及致炎性細胞因子及BDNF水平的變化,探討致炎性細胞因子IL-6,TNF-α,IL-18和

17、BDNF及其相互關系在PSD中的作用機制。
　　 方法:大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)法建立局灶腦缺血模型,加用慢性不可預見溫和應激(CUMS)結(jié)合孤養(yǎng),建立PSD大鼠模型,并予以艾司西酞普蘭干預。以糖水消耗實驗及曠野試驗(Open-field test,OFT)分別于基線和應激第7、14、21天對動物進行行為學評估,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked i

18、mmunosorbent assay,ELISA)檢測應激22天時血清致炎性細胞因子IL-6,TNF-a,IL-18和BDNF水平。
　　 結(jié)果:
　　 1.腦卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普蘭對其抑郁樣行為的影響:應激21天時PSD組較對照組及卒中組大鼠體重與糖水消耗比例降低,水平、垂直試驗得分下降,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01),艾司西酞普蘭干預后體重、糖水消耗比例、OFT水平及垂直試驗得分均較PSD組顯著

19、增加(P<0.05或P<0.01)。
　　 2.艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性細胞因子水平的影響:應激第22天,PSD組血清IL-18水平較對照組及卒中組顯著升高(P<0.05或P<0.01)。艾司西酞普蘭干預組血清IL-18水平較PSD組顯著降低(P<0.05)。各組間血清IL-6和TNF-α差異無顯著性。
　　 3.艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁模型大鼠血清BDNF水平的影響:應激第22天,PSD組血清BD

20、NF水平較對照組及卒中組有降低趨勢,艾司西酞普蘭干預組血清BDNF水平較PSD組有升高趨勢,但差異均無顯著性。
　　 4.腦卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性細胞因子及BDNF相關性研究:各組血清致炎性細胞因子IL-6、TNF-α、IL-18水平和血清BDNF水平均無相關性。
　　 結(jié)論:PSD模型大鼠表現(xiàn)快感缺乏和探索行為減少的抑郁核心癥狀,艾司西酞普蘭治療能改善上述行為學異常。PSD模型大鼠血清IL-18水平顯著升高,抗抑