某些含磷核苷衍生物的合成研究.pdf

1、近年來有機(jī)磷化學(xué)的研究與生命科學(xué)緊密結(jié)合，生命體中多種活性物質(zhì)的生理生化功能都與磷元素的存在有著不可分割的聯(lián)系，研究各種磷?；磻?yīng)對于深入了解生物體中核酸及蛋白質(zhì)各個(gè)單元之間的作用很有關(guān)系，最近國內(nèi)外還開展了糖基、氨基酸、肽基的磷酸衍生物的研究，以尋找抗腫瘤抗病毒新藥物。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，將核苷同磷?；嘟Y(jié)合，我們設(shè)計(jì)合成含氨基膦酸核苷、膦酰基核苷衍生物，同時(shí)對涉及的合成方法及立體化學(xué)進(jìn)行研究。 1 含α-氨基芳基膦酸酯的核

2、苷衍生物的合成及生物活性研究為了尋找藥效好、毒性低的先導(dǎo)化合物，我們設(shè)計(jì)將α-氨基膦酸結(jié)構(gòu)引入核苷母體中。以2’-脫氧尿苷為原料分別經(jīng)過八步反應(yīng)合成了3’-(2’-脫氧尿苷)-氨基芳甲基膦酸二甲酯1和5’-(3’-O-叔丁基二甲基硅基2’-脫氧尿苷)-氨基芳甲基膦酸二甲酯3。以腺嘌呤核苷為原料合成了5’-(2',3’-異丙叉基腺苷)-氨基芳甲基膦酸二甲酯2，共合成三個(gè)系列36個(gè)未知的含α-氨基芳甲基膦酸酯的核苷衍生物，全部化合物通過<'

3、1>H NMR．、<'31>PNMR和元素分析證實(shí)了結(jié)構(gòu)，部分化合物做了ESI-MS、<'13>C。NMR和IR分析。對部分化合物的生物活性測定表明，某些化合物對人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞有一定的抑制作用。 2 膦?；愢胚蜻彤愢胚虻暮铣杉吧锘钚匝芯客ㄟ^α-乙酰氧基乙烯基膦酸二乙酯與氰基氧化物偶極子的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了室溫下三氟磺酸催化膦?；悋f唑啉脫乙酸得膦酰基異噁唑的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)5％mol的三氟磺酸就能在5min內(nèi)有效地催化

4、此反應(yīng)，幾乎定量得到膦?；悋f唑。摸索了催化劑用量及酸性對反應(yīng)的影響。這部分共合成18個(gè)膦?；悋f唑啉和異噁唑化合物，全部化合物通過<'1>H NMR、<'31>P NMR 和元素分析證實(shí)了結(jié)構(gòu)。對每個(gè)系列化合物培養(yǎng)了單晶做X-衍射確證了其結(jié)構(gòu)?；衔?c和3d的單晶分析證明了[3+2]環(huán)加成反應(yīng)專一的區(qū)域選擇性?；衔?f單晶分析證明所形成的異噁唑上5個(gè)原子共平面。對化合物的生物活性測定表明，部分化合物對人肺癌細(xì)胞A-549有一定的抑

5、制作用。 3 DBU催化下的P-H對環(huán)狀尿苷堿基C=C的加成反應(yīng)在嘗試使用DBU促進(jìn)此開環(huán)反應(yīng)時(shí)，我們卻發(fā)現(xiàn)了DBU催化下的意外的P-H對環(huán)狀尿苷堿基C=C的加成反應(yīng)，研究了不同路易斯酸和堿催化劑和溶劑對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)催化劑性能上的差異與所用催化劑的pKa值密切相關(guān)，而不同溶劑對反應(yīng)的收率影響不是很大。研究了7個(gè)不同結(jié)構(gòu)或不同取代的環(huán)狀核苷(2',2-環(huán)狀尿苷和3',2-環(huán)狀尿苷)衍生物在DBU催化下同硫代亞磷酸二乙酯的Mic