高血壓合并高同型半胱氨酸血癥的分子流行病學(xué)和依那普利葉酸片降糖療效的多中心、隨機雙盲、平行對照臨床試驗研究.pdf

1、背景：大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高和低葉酸血癥(LFS)是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素，高血壓和高同型半胱氨酸血癥(HHcv)在導(dǎo)致CVD危險性增加方面存在顯著的協(xié)同作用，如能在有效控制高血壓患者血壓水平的同時，降低其血漿tHcy和血糖水平，提高血清葉酸水平，將會顯著降低CVD的發(fā)生和死亡風(fēng)險，其臨床意義和公共衛(wèi)生學(xué)意義都是重大而深遠的。 目的：調(diào)查高血壓人群中HHcy和低葉酸血癥的患病

2、率，并從基因單個位點、基因.環(huán)境交互作用的角度深入探討了MTHFR C677T基因多態(tài)性、性別、血肌酐、HDL等對高血壓人群中HHcy和低葉酸血癥患病率的修飾效應(yīng)，MTFHR C677T基因多態(tài)性分別與性別、血肌酐和HDL在促進HHcy和低葉酸血癥發(fā)生方面的交互作用；探討馬來酸依那普利葉酸片降低空腹血糖水平的療效，以及補充葉酸與高基線血糖水平對促進血糖水平下降間的交互作用。 方法：本研究為多中心、隨機雙盲、平行對照的臨床研究，共

3、計在北京、哈爾濱、沈陽、西安、南京和上海六個地區(qū)入選了480名年齡在18～75歲的輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機接受了依那普利片10mg(對照組)、馬來酸依那普利葉酸片(Enalapfil Maleate-Folate Tablets，EMFT)依那普利10mg+葉酸0.4mg(低葉酸組)和依那普利10mg+葉酸0.8mg(高葉酸組)，每日1次，持續(xù)56天的治療。分別測定了基線、治療后第2、第4、第6和第8周的血壓，測定了基線、第4和第8

4、周的血漿tHcy和血清葉酸水平，測定了治療前后血糖、血脂、肝腎功能和血尿常規(guī)，并于基線進行了面對面的流行病學(xué)調(diào)查、測量了身高、體重等指標。剔除最終不符合入選標準(18人)和基線血漿Hcy等指標缺失者(6人)共計24人，資料完整、實際進入最終分析者456人。 結(jié)果：　 　　　(1)、該研究人群中，血漿tHcy水平為15.1±11.2μmol/L，其中男性18.8±14.5μmol/L，女性12.4±6.6μmol/L，男性顯著高

5、于女性。 　　(2)、本次研究的高血壓人群HHcy(tHcy>10μmol/L)患病率為73.5％，男性(91.3％)顯著高于女性(60.0％)，顯著高于一般人群，且無北高南低的區(qū)域性差異。 (3)、該研究人群中MTHFR C677T多態(tài)性T等位子頻率為50％；該高血壓人群血漿tHcy水平與年齡、血肌酐水平存在顯著的正相關(guān)，其中攜有TT基因型、年長者、男性和較高血肌酐水平人群的血漿tHcy水平和HHcy患病率顯著高于其對照人群。

6、攜有MTHFR 677TT基因型的男性、或TT基因型且年齡較大，或較高血肌酐水平的TT基因型人群，其血漿tHcy水平和HHcy患病率顯著高于各自的對照人群。 (4)、該研究人群的血清葉酸水平為13.7±6.0nmol/L，其中男性12.4±5.5nmol/L，女性14.6±6.2nmol/L，男性顯著高于女性。低葉酸血癥患病率為36.8％，男性(47.4％)顯著高于女性(28.896)。 (5)、MTHFR 677TT基

7、因型、男性、較高血肌酐水平和較低HDL高血壓人群中低葉酸血癥患病率分別為50.9％、47.4％、42.9％和43.9％，顯著高于MTHFR 677CC/CT基因型(29.8％/33.6％)、女性(28.8％)、較低血肌酐水平(30.4％)和較高HDL(29.8％)人群的低葉酸血癥患病率。 (6)、攜有MTHFR 677TT基因型的男性高血壓患者血清葉酸水平為10.7±4.6nmol/L，顯著低于攜有MTHFR CC/CT的女性(

8、15.34±6.4nmol/L)高血壓人群，前者低葉酸血癥患病率為56.9％，顯著高于后者23.4％的患病率(OR=3.9，95％CI：1.9～8.1，P<0.001)；MTHFR 677TT基因型且血肌酐較高(肌酐≥68pmol/L)人群的血清葉酸為11.6±5.4nmol/L，顯著低于MTHFR 677CC/CT基因型且血肌酐較低人群(肌酐<68μmol/L)的葉酸水平(14.6±6.0nmol/L)，前者低葉酸血癥患病率為52.2

9、％，顯著高于后者(26.4％)(OR=2.5，95％CI： 1.2～5.2，P=0.016)；MTHFR 677TT基因型且HDL<1.26mmol/L高血壓個體的血清葉酸水平為10.6±2.7nmol/L，顯著低于MTHFR677CC/CT基因型且HDL≥1.26mmol/L的高血壓人群(15.1±6.4nmol/L)，前者低葉酸血癥患病率為55.6％，顯著高于后者24.0％的患病率(OR=3.5，95％CI：1.5～8.2，P=0.

10、003)。 (7)、在總?cè)巳褐腥M治療前后血糖下降值分別為-0.03±0.87 mmol/L、0.03±0.97mmol/L、-0.02±0.95mmol/L，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在對總?cè)巳喊椿€FPG=6.1mmol/L分層后發(fā)現(xiàn)，在正常血糖人群中，三組間治療前后血糖水平變化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在高血糖人群中，三組間治療8周后血糖水平分別下降0.23±1.30 mmol/L、0.39±1.44 mmol/L和0.80±1

11、.20mmol/L，高葉酸組顯著多于對照組，而低葉酸組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，三組間的血糖下降的幅度呈現(xiàn)出一定的劑量.效應(yīng)趨勢。 (8)、在高血壓合并高血糖人群中，每日補充0.4mg葉酸與基線血糖水平問對空腹血糖水平下降值呈現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，校正年齡、性別、BMI和研究中心等混雜因素的影響后，其β±SE為-0.6±0.2(P=0.002)；對于高血壓合并高血糖人群每日補充0.8mg葉酸，重復(fù)上述分析，同樣可觀察到兩者間顯著的協(xié)

12、同作用，其p±SE為-0.8±0.2(P<0.001)；將低葉酸組和高葉酸組人群合并后，重復(fù)上述的分析，結(jié)果同樣顯示了補充葉酸與基線高血糖對促進高血壓合并高血糖人群空腹血糖下降顯著的協(xié)同作用，其β±SE為-0.7±0.2(P<0.001)。 結(jié)論：中國原發(fā)性高血壓人群中血漿tHcy水平顯著高于一般人群，合并HHcy和低葉酸血癥具有普遍性。MTHFR 677TT基因型、男性、較高年齡和較高血肌酐水平對血漿tHcy和血清葉酸水平具有