P-gp在胃腸道腫瘤中的表達(dá)與5-Fu及奧沙利鉑敏感性相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景和目的:胃腸道腫瘤是危害我國(guó)人民健康的主要惡性腫瘤。而胃癌是全球癌癥中導(dǎo)致死亡的最常見原因,亞洲人較西方人胃癌的發(fā)病率更高[1]。結(jié)直腸癌也是常見的胃腸道腫瘤,其發(fā)病率和死亡率均位于各種惡性腫瘤前列且呈逐年上升趨勢(shì)。大約50％—60%的結(jié)直腸癌在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,而即使接受根治性手術(shù)的早期患者約半數(shù)也終將出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。胃腸道惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移則是患者死亡的主要原因。人們一直在探索最佳的治療方式,化療是晚期胃腸道腫瘤最有效的治療方

2、法,而5-fu聯(lián)合奧沙利鉑(FLOFOX方案)是目前治療惡性胃腸道腫瘤最廣泛,經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,耐受性好且療效肯定的化療方案。
　　5-Fu用于治療腫瘤已有50余年[2],主要通過抑制胸苷酸合成酶,從而減少胸腺嘧啶合成、阻斷DNA復(fù)制起到抗腫瘤的作用。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物。同其他鉑類藥物相似,奧沙利鉑與DNA形成鏈內(nèi)、鏈間鉑-DNA交聯(lián)復(fù)合體從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。早期體外研究發(fā)現(xiàn)該藥與5-FU有協(xié)同作用并進(jìn)入臨

3、床實(shí)踐,即我們熟知的FOLFOX方案。盡管各種化療藥物的臨床應(yīng)用使得上述患者生存期得以明顯延長(zhǎng),但部分患者對(duì)化療不敏感,而多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)是最主要的藥物耐受形式,甚至是導(dǎo)致化療失敗的根本原因,其中以MDR1基因編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)過表達(dá)介導(dǎo)的腫瘤耐藥,甚至多藥耐藥為最主要機(jī)制。
　　本研究旨在mRNA水平探討P-gp在胃腸道腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用,以

4、及通過胃腸道腫瘤組織對(duì)化療藥物敏感性差異,分析P-gp的表達(dá)與化療藥物敏感性之間的相關(guān)性,進(jìn)一步揭示其耐藥機(jī)制,為化療療效預(yù)測(cè)、幫助篩選可能獲益的患者、節(jié)約醫(yī)療成本,從而實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化綜合治療提供理論依據(jù)。
　　方法:隨機(jī)選取37例術(shù)前未進(jìn)行放療、化療及免疫治療,經(jīng)病理確診為胃腸道腫瘤的患者術(shù)后標(biāo)本,征得病人及家屬同意后收集其相應(yīng)完整的臨床及病理學(xué)資料。以外科行根治性或姑息性切除胃腸道腫瘤組織細(xì)胞及癌旁>5cm正常組織為標(biāo)本,采用

5、RT-PCR技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織及癌旁正常組織中MDR1mRNA的表達(dá)情況;同時(shí)應(yīng)用
　　ATP-TCA法檢測(cè)胃腸道腫瘤對(duì)5-Fu、奧沙利鉑的敏感性,計(jì)算出各藥物的半數(shù)致死濃度(Medianlethalconcentration,IC50)。主要探討P-gp在胃腸道腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制以及在腫瘤化療耐藥中的作用。
　　結(jié)果:
　　1.胃癌及結(jié)直腸癌組織及癌旁正常組織均有P-gp的表達(dá),腫瘤組織的P-gp表達(dá)均明顯高于

6、癌旁正常組織(p<0.01)。
　　2.在胃癌中P-gp表達(dá)水平與腫瘤對(duì)5-Fu的50%抑制濃度呈正相關(guān)(rs=0.819,p=0.01),與胃癌對(duì)奧沙利鉑50%抑制濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意思(rs=-0.191,p=0.532)。在結(jié)直腸癌中P-gp表達(dá)水平與腫瘤對(duì)5-Fu的50%抑制濃度呈正相關(guān)(rs=0.478,p=0.018),與胃腸道腫瘤對(duì)奧沙利鉑50%抑制濃度呈正相關(guān)(rs=0.701,p=0.000)。
　　結(jié)論:

7、>　　1.胃癌組織中P-gp表達(dá)明顯高于癌旁正常組織。胃癌中P-gp在腫瘤組織中的表達(dá)與性別、年齡無(wú)關(guān),而與是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期無(wú)關(guān);P-gp表達(dá)水平與5-氟尿嘧啶耐藥呈正相關(guān),P-gp表達(dá)水平越高,提示腫瘤對(duì)5-氟尿嘧啶耐藥性越強(qiáng),與奧沙利鉑的耐藥性無(wú)關(guān)。
　　2.結(jié)直腸癌組織中P-gp表達(dá)明顯高于癌旁正常組織。其P-gp在腫瘤組織中的表達(dá)與性別、年齡無(wú)關(guān),而與是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān),與TNM分期相關(guān)。P-gp表達(dá)水平