沙利度胺在胃腸道血管畸形中的療效和機(jī)理研究.pdf

1、目的：探討胃腸道血管畸形（GIVM）發(fā)生機(jī)制以及沙利度胺治療血管畸形所致反復(fù)消化道出血的長期療效及其相關(guān)作用機(jī)理。
　　 方法：⑴收集因胃腸道血管畸形（GIVM）導(dǎo)致的大量出血而行部分腸切除術(shù)的病變組織及非病變組織以及非GIVM 患者的腸粘膜正常組織，以及GIVM 患者、正常志愿者的血清標(biāo)本。分別采用免疫組織化學(xué)和ELISA 方法檢測各組組織或血清中低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）、血管生成素-2（Ang-2）、Dll4 及Not

2、ch1 的表達(dá)及差異。⑵收集已確診為GIVM 所致的復(fù)發(fā)難治性消化道出血患者，隨機(jī)給予沙利度胺片劑（100mg/d, 25mg qid）或琥珀酸亞鐵片劑（速力菲,400mg/d, 100mg qid）連續(xù)口服4 個(gè)月并至少隨訪一年。主要指標(biāo)（隨訪1 年）為有效率，即治療4 個(gè)月后隨訪1 年內(nèi)的平均出血次數(shù)較服藥前1年觀察期內(nèi)的出血次數(shù)減少≥50％的受試者百分率。次要指標(biāo)（整個(gè)隨訪期內(nèi)評估）包括完全止血率、輸血依賴率、出血住院率以及年平均

3、血紅蛋白、年平均出血次數(shù)、人均出血持續(xù)時(shí)間、年輸血量、年出血住院次數(shù)、人均住院天數(shù)較治療前的變化值。同時(shí)采用ELISA 檢測沙利度胺組治療前后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、HIF-1、Ang-2、Dll4 及Notch1的表達(dá)及差異。
　　 結(jié)果：①GIVM 病變組織中Ang-2、Dll4 和Notch1 的表達(dá)在病變組織中明顯增高，陽性表達(dá)率分別為80％（8/10），90％（9/10）及90％（9/10），而非病變組和正常組無

4、明顯表達(dá)（P 值均為0.000），而HIF-1α 的表達(dá)與對照組相比無明顯差異（P=1.000）。GIVM 患者（n=25）血清中HIF-1、Ang-2、Dll4 和Notch1 的表達(dá)量均明顯高于正常對照組（n=18）的2 倍多（P 值均為0.000）。②共55 例符合條件并完成1 年觀察期的受試者隨機(jī)分為沙利度胺組（n=28），鐵劑對照組（n=27）。兩組基線水平相似，沙利度胺組有效率達(dá)71.4％（20/28），而鐵劑對照組僅3.7

5、％（1/27）（P=0.001）。在中位39（8-52）個(gè)月的隨訪期內(nèi)，沙利度胺組的完全止血率達(dá)46.4％（13/28），而鐵劑對照組則為0％（P=0.000）。其他次要指標(biāo)均顯示沙利度胺組的療效優(yōu)于鐵劑組。治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。沙利度胺治療后血清VEGF 明顯降低（P=0.000），HIF-1、Ang-2、Dll4、Notch1 的表達(dá)無明顯變化（P 均>0.05）。但在有效組中VEGF、Ang-2 的表達(dá)明顯降低（P=0.0