glp-1在攝食和胃腸道生理功能中的作用

1、胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2 0 0 5 年4月第 1 4卷第 2Ci n型 ! p a !!!! ! ：!G L P ． 1 在 攝食 和 胃腸 道 生理功能 中的作 用 孫 圣斌 綜 述 侯 曉 華 審校 【 關(guān)鍵 詞 】 胰 高血糖 素樣肽 一1 ； 攝食 胃腸道 ； 功能 T h er o l eo fGLP 一 1i ni n g e s t i o na n dg a s t r o i n t e s t i n a lt

2、r a c t ’ Sp h y s i —o l o g i c a lf u n c t i o n【 K e yw o r d s 】 G L P 一 1 ； I n g e s t i o n ； G a s t r o i n t e s t i n a lt r a c t ； F u n c t i o n【 F i r s ta u t h o r ’ Sa d d r e s s 】S U NS h e n g b i

3、 n ， D e p a r t m e n to fG a s t r o e n —t e r o l o g y ， U i n o nH o s p i t a lo fT o n g j iM e d i c a lC o l l e g e ， H u a z h o n gs c i e n t i f i ca n dt e c h n i c a lUn i v e r s i t y ，4 3 0 0 2 2W u

4、h a n， C h i n a中圖分類號 ： R 3 3 3 文 獻(xiàn)標(biāo) 識碼 ： A文章 編號 ： 1 0 0 6 —5 7 0 9 ( 2 0 0 5 ) 0 2—0 2 1 2—0 3早期研究 發(fā)現(xiàn)胰 高血糖素樣肽一 1 ( G L P ． 1 ) 作 為一 種 腸道 肽 ， 具 有 葡 萄糖 依 賴 的胰 島 素釋 放 作用 ， 后 來 在中樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 中亦 發(fā) 現(xiàn) 它 的 存 在 ， 消 化 道 和 腦 中 的G L

5、P 一 1 行 使 著多 種 生理 功 能 ， 包 括 傳 遞 神 經(jīng) 信 號 ， 調(diào) 節(jié) 攝 食 和 飲水 ， 調(diào) 節(jié) 體 溫和 能 量代 謝 ， 抑 制 胃腸 分泌 和 運動 ， 調(diào) 節(jié)細(xì) 胞 的增 殖 和存 活 等 。本 文 主 要 從 G L P ． 1 的合 成 與 分泌 ， 在 腦 中 的分 布 ， G L P — l 對 攝 食 和 胃腸 運 動的影 響 ， 以及其 臨 床應(yīng) 用潛 力對 它 進(jìn)行 闡述 。一、 G L P

6、 ． 1的合 成 與 分泌 G L P 一 1 來 源 于 胰高 血 糖 素 原 ( p r o g l u c a g o n ， P G ) 。在 哺乳 動 物 ， 單 一 的胰 高 血 糖 素基 因編碼 共 同 的前 體 ， 即P C - ， 這是 一 種 由 1 6 0個 氨基 酸 組 成 的 多 肽 ， 其 中第 3 3至 6 1 位 氨 基 酸 序 列 編 碼 胰 高 血 糖 素 ： 而 第 7 2 至 1 0 8位 和第

7、1 2 6至 1 5 8 位 即編碼 胰 高 血 糖 素樣 肽 一 1 和胰 高 血 糖 素 樣肽 ． 2 ( G L P 一 1 和 G L P ． 2 ) 。胰 腺 、 腸 道 和 腦 中均 表 達(dá)胰 高血 糖 素 原 m R N A ， 但 在 不 同 器 官 中翻 譯 為 不 同的 產(chǎn) 物 。在 腸道 L細(xì)胞 中 ， 胰 高 血 糖 素 原 主 要 分 解 成 腸高 血糖 素 ( g l i c e n t i n ) 、 G

8、L P1 和 G L P ． 2 。G L P 一 1的 c末 端 甘 氨酸 發(fā) 生酰 胺 化 ， 這樣 腸 道 中天 然 產(chǎn)生 的G L P 一 1就 相 當(dāng) 于 P G 7 8 — 1 0 7的 酰 胺 化 產(chǎn) 物 ， 或 稱 為 G L P 一 1 ( 7 —3 6 ) 酰 胺 ， 其 序 列 在 目前 已研 究 的 哺 乳 動 物 中 均 相 同 ，而 預(yù) 計 的 P G 7 2 — 1 0 8卻 沒 有 生 理 活 性 。 在

9、 胰 腺 中 ， P G經(jīng)加工后 形成胰 高血糖素 ( P G 3 3 — 6 1 ) 、 g l i c e n t i n相關(guān) 性 胰 多 肽 ( G R P P ， 相 當(dāng) 于 P G 1 — 3 0 ) 和 一 個 六 肽 ( P G 6 4 — 6 9 ) 。在腦 中 ， P G的 翻譯 過 程 尚不 十分 清 楚 。在 所 有 P G的產(chǎn) 物 中 ， 胰 高 血 糖 素 和 G L P 一 1由于 其 獨 特 的 生 物 學(xué)

10、 活 性而 受 到 重 視 。作 者單位 ： 4 3 0 0 2 2 武漢 ， 華 中科 技大 學(xué)同 濟醫(yī)學(xué) 院附 屬協(xié)和 醫(yī)院 消化 內(nèi) 科 G L P 一 1的分 泌 可能 由食 物 刺 激 及 胃腸 道 內(nèi)分 泌 和 神 經(jīng)機 制 參 與 。有 關(guān) G L P 一 1分 泌 的 研 究 證 實 ， G L P 一 1的外周 血 漿濃 度 在 餐 后 有 所 升 高 ， 尤 以 糖 類 和 脂 肪 的 刺 激 作用 較強 ， 而 蛋

11、 白和 氨 基 酸 的刺 激 作 用 很 小 。刺 激 的機制 可 能與 L細(xì)胞 腸 腔側(cè) 的微絨 毛 “ 感 受 ” 腸腔 中 的營養(yǎng) 成 分有 關(guān) 。有研 究 證 實 M1 型 膽 堿 能 受 體 介 導(dǎo) 成 人 G L P 一 1 的分 泌 l 2 j 。那 些 下段 腸 腔 與未 吸 收 營養(yǎng) 成 分接觸 時 間增 加 的 患 者 ， 如 空 一 回腸 短 路 或 胃排 空 加 速 患 者 ( 如傾 倒綜 合 征 ) ， 其 G

12、 L P 一 1分泌 顯 著增 加 ， 且 與 胃排空 率 相關(guān) 。在 大 鼠 ， 十二 指腸 激 素 抑 胃肽 ( G I P ) 能 刺激 G L P 一 1的分 泌 ， 但在 人 類 ， 無論 是 G I P還 是 其它 十 二 指腸 激 素 ( 胰 泌 素 、 C C K 、 胃動 素 、 胃泌 素 ) 都 不 能 刺 激 G L P1 的分 泌 l 3J 。此 外 ， 神經(jīng) 機 制也 曾被提 出 ， 例 如 膽堿 能 神 經(jīng)

13、的 興 奮 及 某 些 神 經(jīng) 肽 如 蛙 皮 素 能 增 加 G L P 一 1 的 分泌 ， 但 尚缺 乏 神 經(jīng) 性 因素 調(diào) 控 分 泌 的 直 接 證據(jù) 。腸 道 切 除對 于 進(jìn)食 誘 發(fā) 的 G L P 一 1 的分 泌 影 響很 小 ， 提示 壁 內(nèi)神 經(jīng) 通路 可 能不 是 主要 的 。 。G L P1 通過 其 特異 性 受 體 行 使 生 物 學(xué) 功 能 。其 受 體屬 于 與 G蛋 白偶 聯(lián) 的 7 個 跨 膜

14、區(qū)受 體 的 一種 亞 型 ，信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo)涉 及腺 苷 酸 環(huán) 化 酶 的激 活 ， 并 與 目前 尚未 完 全清 楚 的細(xì) 胞 內(nèi)離 子 包括 鈣 離子 的 變化 有 關(guān) 。二 、 G L P ． 1在腦 中的分 布 早期 研 究 已經(jīng) 知 道 G L P 一 1 在腸 道 中位于 遠(yuǎn) 端 小腸 和 全 結(jié) 腸 的 L細(xì) 胞 中 ， 而 它 在 腦 中 的 分 布 也 逐 漸 清楚 [。G L P 一 1 免 疫 陽性 神 經(jīng) 元

15、細(xì) 胞 位 于 大 鼠 延 髓 尾 端 ，在 閂平 面上 約 0 ． 5 5m m至 閂 平 面 下 約 0 ． 4 5m m 區(qū) 域 內(nèi) ， 并定 位 于孤 束 核 ( N T S ) 和 延 髓 網(wǎng)狀 結(jié) 構(gòu) 中_ 5。N T S中的 陽性細(xì) 胞 數(shù) 是 網(wǎng)狀 結(jié) 構(gòu) 中的 3倍 。在 N T S中 ， 陽性細(xì) 胞 位 于其 尾 側(cè) 1 ／ 3的 中 間亞 核 ， 內(nèi) 側(cè)亞 核 和外 側(cè)亞核 。在 網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu) 中 ， 陽 性 細(xì) 胞

16、 位 于 背 側(cè) 網(wǎng)狀 核 和腹 側(cè)網(wǎng)狀核。值得 注意的是， 有研究發(fā)現(xiàn) ， G L P 一 1 、 胰高血 糖素 及 腸 高 血 糖 素 免 疫 活 性 同 時 存 在 于 N T S神 經(jīng) 元 中 5 j 。在 這里 ， 需 要 指 出 的 是 ， 在 大 鼠 N T S 各 個亞 核 中 ，與 胃腸 功能 相 關(guān) 的亞 核 主 要 是 內(nèi)側(cè) 亞 核 ， 此 核 位 于 孤 束 的 內(nèi)側(cè) ， 是最 大 的 亞 核 ， 由 密 集

17、的 中等 細(xì) 胞 組 成 ， 在 閂平 面 上 ， r a n T S直 接 位 于 延 髓 背側(cè) 面 的 深 方 ， 核 呈 水 維普資訊 http://www.cqvip.com · 2 1 4 ·胃腸病學(xué) 和肝病學(xué) 雜志 2 0 0 5 年 4 月第 1 4 卷第 2 期c h i塑 【 r 0p a !p r!!：因子 而 被應(yīng) 用 到 肥胖 癥 的治療 中 。 由于它 沒有 副 作 用和不 良反應(yīng) ， 因

18、此具 有 比其 他 治 療肥 胖 手 段 的優(yōu)越 性 。此 外 ， G L P 一 1的 胃腸 上 皮 和 胰 島 細(xì)胞 的 保 護(hù) 作 用亦顯 示 出它 的臨 床應(yīng) 用 前 景 。G L P 一 1 可 以 同時 抑 制 胃酸 分泌 和保 護(hù)修 復(fù) 胃上 皮 ， 因 此 在 治療 消 化 性 潰 瘍 方 面 具有 一 定 的潛 力 。綜 上 所 述 ， 越 來越 多 的證 據(jù) 表 明 ， G L P1 在 胃腸 道 生 理 和 中樞

19、神經(jīng) 系 統(tǒng) 中發(fā) 揮 著 重 要 作 用 ， 可 以認(rèn) 為 它 既 是 一種 胃腸 肽 ， 又 是 一 種 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 。進(jìn) 一 步 的 研 究 將針對 G L P ． 1 作為一種腦腸肽 ， 其調(diào)節(jié)攝食及 胃腸生 理 的深 入 的 作用 機 制 和實 踐 效 果 ， 我們 相 信 關(guān) 于 這 些 方 面 的研 究 必將 有 力 地推 動 G L P 一 1 及其 類 似物 應(yīng) 用 于 臨 床 的進(jìn) 程 。參 考 文 獻(xiàn) B l

20、a z q u e zE ， A l v a r e zE， N a v a r r oM ， e ta 1． G l u c a g o n — l i k ep e p t i d e - 1 ( 7 - 3 6 )a m i d ea san o v e ln e u r o p e p t i d e ． M o lN e u r o b i o l ， 1 9 9 8 ， 1 8 ( 2 ) ： 1 5 7 - 1 7 3．A

21、n i n iY， Ha n s o t i aT． Br u b a k e rP L． Mu s c a r i n i cr e c e p t o r sc o n t r o lp o s t p r a n d i a lr e l e a s eo fg i u c a g o n - l i k ep e p t i d e - 1 ： i nv i v oa n di nv i t r os t u d i e si

22、nr a t s． En -d o c r i n o l o g y ， 2 0 0 2 ， 1 4 3 ( 6 ) ： 2 4 2 0 - 2 4 2 6．陳元 方 ． 胃腸肽類激 素基 礎(chǔ)與臨 床 ． 北京 ： 北 京 醫(yī)科大 學(xué) 中國協(xié) 和 醫(yī)科大學(xué)聯(lián) 合出版社 ， 1 9 9 7 ， 2 2 6 ． 2 3 1 ．F u j i m i y aM． I n u iAP e p t i d e r g i er e g u l

23、a t i o no fg a s t r o i n t e s t i n a lm o t i l i t yi nr o -d e n t sP e p t i d e ， 2 0 0 0 ， 2 1 ( 1 0 ) ： 1 5 6 5 — 1 5 8 2 ．Me r c h e n t h a le r ． I ． L a n eM ． S h u g h r u e， P． Di s t r i b u t i o no f

24、p r e— p r o— g l u c a g o na n dg l u c a g o n · - l i k ep e p t i d e 一 1r e c e p t o rme s s e n g e rRNA si nt h er a tc e n t r a l n e r —V O U Ss y s t e m． J ． C o m p ． N e u r o l ， 1 9 9 9 ， 4 0 3 (

25、2 ) ： 2 6 1 — 2 8 0．朱長 庚 ． 神經(jīng)解剖學(xué) ． 北京 ： 人民衛(wèi)生 出版社 ， 2 0 0 2 ， 5 0 1 ． 5 0 3A I - B a r a z a n j i ， K． A． J ， ． A r c h ， R． J ． B u c k i n g h a mRE ． e ta 1 ． C e n t r a le x e n d i n 一4 i n f u s i o nr e d u c e s

26、b o d yw e i g h tw i t h o u ta lt e r i n gp l a s m al e p t i ni n ( f a ／ f a )Z u c k e rr a t s ． O b e s ． R e s ， 2 0 0 0 ， 8 ( 4 ) 3 1 7 — 3 2 3 ．Vr a n gN， P h i f e rCB， C o r k e m MM ， e ta 1 ． Ga s t r ic

27、di s t e n s i o ni n d u c e sc ． F o si nme d u l l a r yGL P 一 1 ／ 2 一 c o n t a i n i n gn e u r o n s． AmJPh y s i o lR e g u ll n t e g rC o mpP h y s i o l ， 2 0 0 3 ， 2 8 5 ( 2 ) ： R 4 7 0 — 4 7 8 ．[ 9 ]L a l s e

28、 n ， P ． J ， T a n g - C h r i s t e n s e nM． H o i s tJJ ， e ta lD i s t r i b u t i o no fg l u c a g o n -l i d ep e p t i d e - 1a n do t h e rp r e p r o g l u c a g o n — d e r iv e dp e p t i d e si nt h er a th

29、y p o t h a ‘l a m u sa n db r a i n s t e m． N e u r o s c i e n c e ， 1 9 9 7 ， 7 7 ( 1 ) ： 2 5 7 — 2 7 0 ．[ 1 0 ]H e i n r i c h s ， S ． C ． L iDL ． 1 y e n g a r ， S． C o r t i c o t r o p i n — r e l e a s i n gf a

30、c t o r( C R F)o f CRFb i n d i n g — p r o t e i nl i g a n di n h i b i t o ra d mi n i s t r a t i o ns u p p r e s s e sf o o di n —t a k ei nmi c ea n de l e v a t e sb o d yt e mp e r a t u r ei nr a t sBr a i nR e

31、 s， 2 0 01 ， 9 0 0( 2 ) ： 1 7 7 - 1 8 5 ．[ 1 1 ]S a r k a rS ， F e k e t eC， L e g r a d iG， e ta 1． G l u c a g o nl i k ep e p t i d e 一 1 ( 7 - 3 6 )a m i d e( G L P 一 1 ) n e r v et e r mi n a l sd e n s e l yi n n e

32、 r v a t ec o r t i c o t r o p i n - r e l e a s i n gh o r m o n en e u r o n si nt h eh y p o t h a la mi cp a r a v e n t f ic u l a rn u c l e u s ． Br a i nRe s， 2 0 0 3， 9 8 5( 2 ) ： 1 6 3 — 1 6 8 ．[ 1 2 ] L a r s

33、 e nPJ ， T a n g - C h r i s t e n s e nMJ e s s pDS ． C e n t r a la d m i n i s t r a t i o no fg l u c a g o n - l i k ep e p t i d e 一 1a c t i v a t e sh y p o t h a la mi cn e u o e n d o c r i n en e u r o n si nt

34、 h er a t ． E n d o c r i n o l o g y ， 1 9 9 7 ， 1 3 8 ( 1 0 ) ： 4 4 4 5 - 4 4 5 5 ．[ 1 3 ]A d e l e rGKS m a s ， CM． F i a n d e a c a ， Me ta 1． R e g u l a t e de x p r e s s i o no ft h eh u ma nc o ~i c o t r o p i

35、 nr e l e a s i n gh o r m o n eg e n eb yc y c l i cAMP． Mo 1 ． C e l 1 ． En -d o c r i n o l ， 1 9 9 0， 7 0 ( 2 ) ： 1 6 5 ． 1 7 4．[ 1 4 ]S e a s h o h z ， AF ． T h o m p s o nRC． D o u g l a s s ，J0． I d e n t i f i c

36、a t i o no fac y c l i ca d e n o s i n emo n o p h o s h a t e — r e s p o n s i v ee l e me n ti nt h er a tc o r t i c o t r o p i n - r e l e a s -i n gh o r m o n eg e n e ． M o 1 ． E n d o c r i n o l ， 1 9 8 8 ， 2

37、 ( 1 2 ) ： 1 3 1 1 — 1 3 1 9 ．[ 1 5 ]G o l d s t o n e ， A P ． Me r c e r ， J G， G u n n ， I ． e ta 1． L e p t i ni n t e r a c t sw i t hg l u c a g o n —l i k ep e t i d e 一 1n e u r o n st or e d u c ef o o di n t a k

38、 em a db o d yw e i g h ti nr o d e n t sF E B SL e t t e r s ． 1 9 9 7 ， 4 1 5 ( 2 ) ： 1 3 4 ． 1 3 8 ．[ 1 6 ]T u r t o n ， MD ． 0 ’ S h e a ， D ． G u n n ， I ． e ta 1． A r o l ef o rg l u c a g o n ． 1 i k ep e p t i d

39、e 一 1i nt h ec e n t r a lr e g ul a t i o no f f e e di n g ． N a t u r e ， 1 9 9 6 ， 3 7 9 ( 6 5 6 0 ) ： 6 9 — 7 2 ．[ 1 7 ] Me r c e r ， J G， Mo a rK M， F i n d l a y ， P A． e ta 1． A s s o c i a t i o no fl e p t i nr

40、 e c e p t o r( O B — R b ) ， N P Ya n dG L P - 1g e n ee x p r e s s i o ni nt h eo v i n ea n dmu r i n eb r a i n —s t e m． Re g u lP e p t ， 1 9 9 8， 7 5 - 7 6： 2 7 1 — 2 7 8．[ 1 8 ]S e h m id tP T， N a sl u n dE， G

41、r y b a c kP ， e ta 1 ． P e r i p h e r a la d m in i s t r a t i o no f G L P -2t oh u ma n sh a s n oe f e c to ng a s t r i ce mp t i n go rs a t i e t y． Rg L l lP e p t ， 2 0 0 3，1 1 6 ( 1 - 3 ) ： 2 1 — 2 5 ．[ 1 9

42、]L i n Z ， C h eJ D ． A d v a nc e si ng a s t r o i n t e s t i n a le l e c t r i c a ls t i m u l a t i o n ． C r i tR e vB i o m e dE n g ， 2 0 0 2 ， 3 0 ( 4 — 6 ) ： 4 1 9 — 4 5 7 ．[ 2 0 ]H o l s tJ J ． I m p l e m e

43、 n t a t i o no fG L P - 1b a s e dt h e r a p yo ft y p e2d i a b e t e sm e l i t u su s i n gDP P - I V i n h i b i t o r s ． Ad vE x pMe dB i o l ， 2 0 0 3， 5 2 4： 2 6 3 — 2 7 9．收稿 1 3期 ： 2 0 0 4 ． 1 1 - 2 1n I ! 維