胃腸道間質(zhì)瘤

1、胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumsGIST）是一種獨立的腫瘤，臨床并非十分罕見。對GIST的組織發(fā)生、病理特征、臨床特點、診斷依據(jù)，以及分子靶向藥物Imatinib治療進(jìn)展做一簡要敘述，對臨床腫瘤學(xué)工作者會有一定幫助。1胃腸道間質(zhì)腫瘤的基礎(chǔ)研究1.1GIST的概念腫瘤位于胃腸道，組織學(xué)形態(tài)有梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞。免疫組化表達(dá)KIT蛋白（CD117）陽性。遺傳上存在頻發(fā)性

2、ckit基因突變。起源于間葉源性腫瘤。腫瘤還可發(fā)生于腹腔軟組織如網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后，均具有與GIST形態(tài)學(xué)、免疫表達(dá)及分子遺傳學(xué)的相同特征。但發(fā)生于胃腸道及腹腔以外者有以上特征的間質(zhì)瘤則十分罕見。1.2GIST研究歷史1960～1980年發(fā)現(xiàn)來自胃腸道間質(zhì)來源的梭形及上皮樣細(xì)胞腫瘤，被認(rèn)為是平滑肌腫瘤或平滑肌母細(xì)胞瘤，并被WHO分類列為上皮樣平滑肌肉瘤。至80年代免疫組織化學(xué)技術(shù)開展以后，發(fā)現(xiàn)免疫表型desimin多為陰性，smoot

3、hmuscleactin(SMA)陰性或灶性陽性，S100蛋白常為陰性或局部弱陽性。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)不顯示典型的肌性和神經(jīng)性的特點。1983年Mazur和Clark研究確定以胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）命名這類腫瘤。[1]1993年將CD34做為GIST相對特異的免疫組化標(biāo)記物。[2]1998年Hirota發(fā)現(xiàn)GISTckit基因功能獲得突變。KIT蛋白產(chǎn)物（CD117）是GIST的高特異性的標(biāo)記物。這些研究成果對確切判定GIST臨床診斷有十

4、分重要價值。1.3GIST的組織起源20世紀(jì)80年代以前由光鏡從組織形態(tài)學(xué)觀察GIST與胃腸道平滑肌瘤和神經(jīng)源腫瘤相似，認(rèn)為是起源于平滑肌或神經(jīng)組織。90年代以后免疫組化以及電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)GIST起源于胃腸道原始非定向多潛能間質(zhì)干細(xì)胞，是具有ckit基因突變和KIT蛋白（CD117）表達(dá)為生物學(xué)特征的獨立的間質(zhì)瘤。胃腸道間葉源性腫瘤（gastrointestinalmesenchymaltumGIMT）與GIST概念與所含腫瘤范圍不同，G

5、IMT中約73%為GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神經(jīng)鞘瘤和胃腸道自主神經(jīng)腫瘤（gastrointestinalautonomicnervetumGANT）等。1.4大體形態(tài)特征腫瘤大小不等，直徑0.8cm～20cm，可單發(fā)或多發(fā)。腫瘤多位于胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，無包膜，向腔內(nèi)生長呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常

6、見病征。位于腹腔內(nèi)的間質(zhì)瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質(zhì)地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。[6]1.5組織形態(tài)特征GIST包括發(fā)生在消化道外者組織學(xué)形態(tài)相同?；居袃煞N細(xì)胞類型即：多數(shù)（70%）由梭形細(xì)胞，少數(shù)（15%）由上皮樣細(xì)胞組成，二種細(xì)胞混合型（15%）。從兩種細(xì)胞成分占有比例多少不同，分梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和兩種細(xì)胞混合型。三種類型以梭形細(xì)胞型居多（6

7、0%～80%），上皮樣細(xì)胞型次之（10%～30%），混合型最少。不同細(xì)胞類型與腫瘤惡性程度無相關(guān)關(guān)系[6]。1.6分子遺傳學(xué)特征GIST中原癌基因ckit功能突變是普遍存在的（80%），ckit基因可發(fā)生多個位點突變，發(fā)生在外顯子11、9、13及17，另外不顯示ckit基因突變者還有PDGFRA突變（血小板衍生生長因子受體）。ckit原癌基因突變使酪氨酸激酶活化，引發(fā)細(xì)胞無序的增殖失控和凋亡抑制，這是GIST發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵，與GIST惡

8、性程度及預(yù)后不良相關(guān)。采用PCR檢測腫瘤組織中ckit及PDGFRA突變情況與分子靶向藥物Imatinib療效、疾病進(jìn)展時間與總生存率相關(guān)。2胃腸道間質(zhì)腫瘤的臨床研究2.1GIST的流行病學(xué)過去對GIST不認(rèn)識，難以確切統(tǒng)計發(fā)病情況。近年估計年發(fā)病率為1～210萬人口，美國年新發(fā)6500例，中國至少應(yīng)超過此數(shù)目。本院兩年中超過40例新確診的患者，國內(nèi)一些醫(yī)院報告年確診GIST在5～10例之間，并非十分罕見。至于不同民族、地域、國家有無發(fā)

9、陽性，desmin、CD34、CD117、SMA均陰性。2.6GIST良惡性判定指征GIST診斷由病理形態(tài)及免疫組化可以做出，對于其良惡性生物學(xué)行為應(yīng)參考以下指征指征良性潛在惡性惡性最大直徑10cm境界清楚與周圍粘連浸潤周圍組織或器官播散與轉(zhuǎn)移腹膜播散，肝轉(zhuǎn)移腫瘤壞死常有脈管浸潤瘤栓可有有絲分裂細(xì)胞數(shù)1050HPF（高倍視野）2.7GIST治療處理規(guī)范：爭取手術(shù)徹底切除，或姑息切除原發(fā)灶。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib治療，放化療

10、幾乎無效。術(shù)前后輔助Imatinib治療在臨床試驗中。2.7.1手術(shù)切除是GIST首選并有可能治愈的唯一方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，可達(dá)55%～90%，80%在術(shù)后1～2年內(nèi)有34局部復(fù)發(fā)，半數(shù)還同時出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，雖有可能再切除，但難以提高生存率，原發(fā)灶切除徹底無轉(zhuǎn)移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能徹底切除或轉(zhuǎn)移者mOS1年，5年OS35%，不能切除者mOS9～12月[10]。2.7.2放射治療對進(jìn)展轉(zhuǎn)移GIST放療不敏感，緩解

11、率不及5%，姑息手術(shù)后局部殘留放療可能有一定作用，術(shù)前放療的效果還缺乏可信的大數(shù)量臨床研究報告，尚未見有放療聯(lián)合Imatinib治療。2.7.3傳統(tǒng)全身化療常用的治療消化道腫瘤，包括肉瘤與癌的化學(xué)藥物，單藥或聯(lián)合用藥試驗報告有效率0%～10%2.7.4非特殊姑息支持治療不能控制病情進(jìn)展，晚期已轉(zhuǎn)移GIST中位生存期（mOS）僅9～12個月。3分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進(jìn)展從近兩年報告，Imatinib治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移的GIS

12、T總有效率在50%左右，比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上，腫瘤生長控制率達(dá)到80%以上，起效最快在服藥后24小時之內(nèi)，出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1～3個月腫瘤縮小，平均起效時間為13周（即3個月）?；颊唧w力狀況改善是又一突出結(jié)果，原ECOG為0者由42%提高到64%，即23患者治療后無癥狀可如健康人生活工作，而且評為2～3分者由19%降至5%（DemetriGD2002）。文獻(xiàn)報告mTTP與m