IGF-1相關(guān)通路在高脂飲食對(duì)前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展影響中的作用.pdf

1、本文分析了IGF--1相關(guān)通路在高脂飲食對(duì)前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展影響中的作用。本研究分為兩個(gè)部分：
　　第一部分：高血糖及超重與前列腺癌預(yù)后關(guān)系。
　　目的：代謝異常，如高血糖和超重，與前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展存在聯(lián)系。本研究通過(guò)隨訪接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)的前列腺癌患者，來(lái)探討高血糖及超重與前列腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。
　　方法：以復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院為病人來(lái)源，采用歷史前瞻性研究方式，納入了自2003年1月至2012年8月期間3

2、23例接受手術(shù)去勢(shì)的前列腺癌患者，其年齡介于50-91歲之間。所有病人均有詳盡的臨床信息，如血清前列腺特異性抗原(Prostate Specific Antigen，PSA)水平、Gleason評(píng)分、超聲數(shù)據(jù)、CT或MRI及骨掃描等。所有納入研究者對(duì)象都是漢族中國(guó)人。每個(gè)納入研究者對(duì)象都被告知了本研究有關(guān)的目標(biāo)要求，并簽署了知情同意書(shū)。納入的研究對(duì)象根據(jù)其是否具有高血糖、超重進(jìn)行分組，分為對(duì)照組、高血糖組、超重組及超重+高血糖組。高血糖

3、是指空腹血糖水平升高(≥5.6mmol/L)或經(jīng)確診為2型糖尿病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，超重是指體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2。病人隨訪從手術(shù)去勢(shì)之日開(kāi)始，直至死亡之日或最后一次隨訪的患者仍然存活的日期。我們以電話隨訪的方式，每三個(gè)月電話詢問(wèn)患者或患者家屬有關(guān)患者的生存情況?；颊咚劳鼋?jīng)過(guò)疾病防治中心確認(rèn)，對(duì)于有上海市醫(yī)保的患者，我們將再通過(guò)上海市城鎮(zhèn)醫(yī)保系統(tǒng)進(jìn)行二次確認(rèn)。我們利用Fisher精確或卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)四組之間的

4、臨床病理特征以及總體生存率。四組的生存分析采用Kaplan-Meier法。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS17.0版本，P＜0.05認(rèn)為具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)果：在平均為期43個(gè)月的隨訪期間，共有23例患者失訪，失訪率為7.1％。最后納入研究共300例患者，包括對(duì)照組共166人(55.33％)，超重組58人(19.33％)，高血糖組50人(16.67％)，超重+高血糖組26人(8.67％)。在本研究中共有122例患者死亡，其中對(duì)照組6

5、2人(37.35％)，超重組25人(43.10％)，高血糖組22人(44％)，超重+高血糖組13人(50％)。死因包括前列腺癌、心臟病發(fā)作、中風(fēng)和呼吸衰竭等。300例患者1年總體生存率為97％，而5年生存率為65.33％。四組之間1年生存率無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，超重+高血糖組的5年生存率為50％，顯著低于對(duì)照組的生存率的70.48％(P=0.038)。對(duì)照組、超重組及高血糖組之間的生存曲線無(wú)顯著性差異，而超重+高血糖組生存曲線與對(duì)照組相比

6、，其生存時(shí)間顯著較短，P=0.044。
　　結(jié)論：通過(guò)對(duì)接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)的前列腺癌患者的隨訪，我們發(fā)現(xiàn)同時(shí)超重又有高血糖者其預(yù)后較差，5年總體生存率顯著較低，生存時(shí)間較短，代謝異常與前列腺癌的預(yù)后結(jié)局有著一定聯(lián)系，代謝異常對(duì)前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展有重要影響。
　　第二部分：IGF-1相關(guān)通路在高脂飲食促進(jìn)TRAMP小鼠前列腺癌進(jìn)展中的作用。
　　目的：通過(guò)比較高脂飲食TRAMP小鼠與普通飲食TRAMP小鼠的成瘤率與死亡

7、率，研究高脂飲食對(duì)前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展的影響，并檢驗(yàn)IGF-1相關(guān)通路在高脂飲食對(duì)前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展影響中發(fā)揮的作用。
　　方法：采用TRAMP轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠模型，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組——高脂飲食組(n=42)，對(duì)照組——普通飲食組(n=42)。高脂飲食TRAMP小鼠喂以高脂飼料誘導(dǎo)肥胖及胰島素抵抗。兩組TRAMP小鼠均于20周齡、24周齡和28周齡處死取材，每組每次各14只。TRAMP小鼠處死前一晚斷糧。處死抽血后測(cè)定TRAMP小鼠

8、空腹血糖值，留取血清利用ELISA法檢測(cè)胰島素、IGF-1、IGF-2，留取前列腺組織進(jìn)行HE染色及免疫組化染色，測(cè)定指標(biāo)包括IGF-1Rα、IGF-1Rβ、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP6和Akt。
　　結(jié)果：在TRAMP小鼠飼養(yǎng)期間共觀察到13例小鼠死亡，包括普通飲食組3只(7.14％)及高脂飲食組10只(23.81％)，高脂飲食組TRAMP小鼠的死亡率顯著高于普通飲食組(P=0.035)。

9、在TRAMP小鼠20周齡時(shí)，高脂飲食組已有11只(78.57％) TRAMP小鼠具有典型的前列腺癌，而普通飲食TRAMP小鼠只有5只(35.71％)發(fā)生了典型的前列腺癌，高脂飲食組TRAMP小鼠的20周齡時(shí)的成瘤率顯著高于普通飲食組(P=0.022)。普通飲食與高脂飲食TRAMP小鼠在20周、24周及28周時(shí)，其血糖、血清胰島素及IGF-2水平并無(wú)顯著性差異。而在24周及28周時(shí)，高脂飲食TRAMP小鼠的血清IGF-1水平顯著高于普通飲

10、食組，其中以28周時(shí)最為明顯(P=0.011)。另外，高脂飲食TRAMP小鼠隨著周齡的增加，血清IGF-1的濃度也呈上升趨勢(shì)。TRAMP小鼠前列腺免疫組化染色提示IGF-1Rα、IGF-1Rβ、IGFBP3及Akt在高脂飲食TRAMP小鼠中的陽(yáng)性染色率均顯著高于普通飲食組，其他IGF結(jié)合蛋白（IGFBP1、IGFBP2、IGFBP5和IGFBP6)雖然在TRAMP小鼠前列腺中也有表達(dá)，但是在兩組小鼠中沒(méi)有顯著性差異。
　　結(jié)論：高