氧化苦參堿調(diào)控Akt-eNOS信號轉(zhuǎn)導和ADMA代謝通路逆轉(zhuǎn)大鼠肺動脈高壓的研究.pdf

1、第一部分氧化苦參堿對野百合堿所致大鼠肺動脈高壓的保護作用
　　目的：研究氧化苦參堿對野百合堿（monocrotaline,MCT）致大鼠肺動脈高壓的保護作用，并探討其可能的作用機制。
　　方法：Sprague-Dawley大鼠一次性皮下注射野百合堿（MCT，60mg/kg），建立大鼠肺動脈高壓模型，觀察氧化苦參堿對模型大鼠臟器指數(shù)（肺指數(shù)和右心肥厚指數(shù)）、血流動力學參數(shù)（RVSP,RVdP/dtmax,RVdP/dtmin,

2、HR）、心肌損傷標志酶（cTn-I）,以及肺組織形態(tài)學結(jié)構(gòu)的影響。
　　結(jié)果：氧化苦參堿給藥組（25、50、100mg/kg/d,ig）均可顯著降低肺動脈高壓大鼠右心肥厚指數(shù)；顯著改善右心室收縮功能（降低RVSP,RVdP/dtmax,RVdP/dtmin）；降低血清心肌損傷標志酶cTn-I水平。組織病理學結(jié)果顯示，氧化苦參堿可顯著改善肺動脈高壓大鼠肺組織病理學結(jié)構(gòu)的異常改變。氧化苦參堿低劑量組（25mg/kg）對肺動脈高壓大鼠的

3、肺指數(shù)沒有明顯改善作用。此外，心率在各組動物之間沒有顯著性變化（P＞0.05）。
　　結(jié)論：氧化苦參堿對MCT致大鼠肺動脈高壓及右心衰竭具有保護作用，其保護機制與抑制肺血管重構(gòu)及降低血清中cTn-I水平有關(guān)。
　　第二部分氧化苦參堿對MCT誘導的肺動脈高壓大鼠肺組織Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導通路和PRMT1/ADMA/DDAH2系統(tǒng)的激活作用
　　目的：研究野百合堿(MCT)致大鼠肺動脈高壓肺組織中Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)

4、導通路、ADMA合成及代謝，以期闡明氧化苦參堿抗肺動脈高壓的分子機制。
　　方法：Sprague-Dawley大鼠一次性皮下注射MCT(60mg/kg），建立大鼠肺動脈高壓模型，氧化苦參堿分別按25、50和100mg/kg，ig，共給藥28天。采用Westernblot方法測定大鼠肺組織Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導通路和PRMT1/ADMA/DDAH2系統(tǒng)蛋白的表達。
　　結(jié)果：與正常對照組相比，MCT誘導的大鼠肺動脈高壓模型組

5、肺組織內(nèi)Akt、eNOS的蛋白含量顯著性減少；血清中ADMA水平顯著性增高；DDAH2含量顯著性降低。氧化苦參堿可逆轉(zhuǎn)模型大鼠肺組織Akt、eNOS表達的下調(diào)，同時上調(diào)AktSer473和eNOSSer1177位點的磷酸化；顯著性降低模型大鼠血清中ADMA水平；顯著性提高肺組織DDAH2含量。PRMT1在各實驗組之間表達均無差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論：氧化苦參堿抗肺動脈高壓作用可通過調(diào)控Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導通路以及通過增