吡格列酮對去卵巢大鼠脂聯(lián)素的影響及其與骨代謝的關系.pdf

1、PPARγ是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator actived receptors，PPARs)的一個亞型，作為影響骨代謝的侯選基因目前在基礎和臨床的相關研究較少，其人工合成配體噻唑烷二酮類藥物(TZDs)作為糖尿病的治療藥物已廣泛應用于臨床。2006年糖尿病血糖控制的大型臨床研究ADOPT研究首次正式報道TZDs對骨代謝的負面影響，表現(xiàn)為在絕經(jīng)后女性糖尿病患者中引起骨量下降，具有引起或加重骨質疏

2、松風險的可能，其具體機制仍待于研究。脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)是近年發(fā)現(xiàn)的由脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白，具有抗炎、改善胰島素抵抗狀態(tài)、降糖、抗動脈粥樣硬化及調節(jié)骨代謝的作用。目前對于脂聯(lián)素在改善胰島素抵抗等方面的研究已非常成熟，但在骨代謝里的影響機制的研究比較少，其在絕經(jīng)后骨質疏松中所起的作用以及與PPAR-γ之間關系的研究在國外日漸增多，而國內(nèi)尚未見報道。
　　 目的：本研究首先通過觀察TZDs類藥物吡格列酮對

3、去卵巢大鼠骨代謝變化、體脂變化及骨代謝相關指標的影響，探討其與絕經(jīng)后骨質疏松的關系及作用的可能機及其對去卵巢脂聯(lián)素的影響，探討脂聯(lián)素的作用機制及其骨效應，為臨床合理用藥提供理論基礎。
　　 方法：選用144只健康雌性3月齡Wistar大鼠作為研究對象，分為去卵巢組及假手術組，兩組各包括生理鹽水組、吡格列酮4mg/kg.d、吡格列酮20mg/kg.d，共六組，對其進行灌胃給藥，分別在0周、4周、8周、12周不同時間點各取6只大鼠進

4、行各項指標的檢測，用DPX雙能X線骨密度掃描儀檢測實驗動物骨量的變化，脫鈣骨片進行HE染色觀察骨形態(tài)學變化，用血糖儀測定血糖，用放免法測定血胰島素、血雌二醇及骨鈣素的水平，用分光光度儀測定血脂、血鈣、血磷，血堿磷酶變化，用RT-PCR檢測PPARγ2水平，用酶聯(lián)免疫法測定脂聯(lián)素、骨髓上清液骨堿磷酶水平。
　　 結果：
　　 1、去卵巢組大鼠與假手術組比較，體重、TG、CHO、LDL-C、血ALP、FNS、HOMA-IR、

5、BGP、BALP、PPARγ2、APN均升高，E2、HDL-C、BMD下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
　　 2、不同濃度吡格列酮干預后假手術組和去卵巢組胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、BMD、BGP、BALP呈劑量依賴性下降，而APN、PPARγ2呈劑量依賴性上升，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。去卵巢組TG、CHO、LDL-C、ALP呈劑量依賴性下降，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　 3、

6、吡格列酮干預后假手術組吡格列酮4mg/kg.d組以及吡格列酮20mg/kg.d組的大鼠BGP、BALP、BMD隨時間的變化下降，PPARγ2、脂聯(lián)素上升，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。去卵巢組對照組大鼠BGP、BALP水平隨時間的變化上升，吡格列酮4mg/kg.d組以及吡格列酮20mg/kg.d組的大鼠BGP、BALP水平均隨時間的變化下降；對照組、吡格列酮4mg/kg.d以及20mg/kg.d組中的大鼠PPARγ2、AP

7、N水平隨時間的變化上升，BMD隨時間的變化下降，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
　　 4、脂聯(lián)素與PPARγ2正相關(r=0.718，P<0.05)，與BGP、BALP呈正相關(r=0.339，r=0.595；P<0.05)，而與BMD呈負相關(r=-0.946，P<0.05)。
　　 5、骨形態(tài)學變化：假手術組椎骨骨小梁結構正常，與其相比，去卵巢組椎骨骨小梁變細、排列稀疏、部分斷裂，骨小梁周圍的成骨和破骨

8、細胞增生活躍。吡格列酮干預后，假手術組與去卵巢組的骨小梁均有不同程度的破壞，但去卵巢組更為明顯。
　　 結論：
　　 1．吡格列酮激活PPARy2轉錄活性上調PPARγ2表達，降低成骨細胞標志基因BGP、BALP的水平，并呈時間依賴性和劑量依賴性的降低BMD，證實了其對骨代謝的不利影響。
　　 2．吡格列酮以時間依賴性和劑量依賴性促進APN的分泌，且APN水平與BMD呈負相關，提示了APN水平的變化可能參與了TZ