吡唑并[1,5-a]吲哚類化合物的合成及其與DNA、DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ相互作用的研究.pdf

1、Hajime Katayama課題組于1997年報道了吡唑并[1,5-α]吲哚類化合物的合成方法，并在藥理活性研究中發(fā)現(xiàn)該類化合物的三氟甲磺酸鹽衍生物具有很強的抑制腫瘤細胞的活性。隨后本課題組于2007年設計了一種合成吡唑并[1,5-α]吲哚類化合物的方法：用Cu催化分子內(nèi)的C-N鍵偶聯(lián)的氨基化反應，合成了一系列類似骨架化合物及衍生物。為進一步探討該類化合物的合成方法和抗腫瘤機制，本文設計了新型的合成路線，并從化合物與DNA間的作用揭示

2、了抗腫瘤活性構(gòu)效。
　　 為增加該類化合物的多樣性，本論文設計了使用對位含有不同取代基的苯甲醛與吡唑并[1,5-α]吲哚類化合物骨架及其結(jié)構(gòu)類似物進行偶聯(lián)反應。通過對反應的研究和討論，結(jié)果表明，采用InCl3作為Lewis酸，在苯甲醛對位取代基為二取代氨基的情況下可以以高收率得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物。將偶聯(lián)產(chǎn)物進一步用Mel甲基化，最終得到吡唑并[1,5-α]吲哚類化合物碘鹽衍生物。
　　 本研究按已有的合成路線合成了8個吡唑

3、并[1,5-α]吲哚類化合物三氟甲磺酸鹽衍生物：6-甲基-11-(4-二甲氨基芐烯)-7，8，9，10-四氫-11H-吲哚[1,2-b]吲噠唑三氟甲磺酸鹽(BY1)，1-甲基-4-(4-二甲氨基芐烯)-4H-環(huán)戊烷[1,2-c]吡p坐[1,5-α]吲哚三氟甲磺酸鹽(BY2)，1-甲基-2-苯基-6-氯-4-(4-二甲氨基芐烯)-4H-吡唑[1,5-α]吲哚三氟甲磺酸鹽(BY3)，6-甲基-11-(4-二甲氨基芐烯)-7，8，9，10-四

4、氫-11H-苯[1,2-g]吲哚[1,2-b]吲噠唑三氟甲磺酸鹽(BY4)，1,2-=甲基-4-(4-二甲氨基芐烯)-4H-吡唑[1,5-α]吲哚-3-甲酸乙酯三氟甲磺酸鹽(BY5)，1-甲基-2-苯基-4-(4-二甲氨基芐烯)-4H-吡唑[1,5-α]吲哚三氟甲磺酸鹽(BY6)，2-氯-6-甲基-11-(4-二甲氨基芐烯)-7，8，9，10-四氫-11H-吲哚[1,2-b]吲噠唑三氟甲磺酸鹽(BY7)，1-甲基-2-苯基-6-氟-4-

5、(4-二甲氨基芐烯)-4H-吡唑(1,5-α]吲哚三氟甲磺酸鹽(BY8)。比較了該類化合物的三氟甲磺酸鹽衍生物對DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ活性的抑制作用。通過瓊脂糖凝膠電泳實驗對8個化合物進行了評價。結(jié)果表明，化合物BY1-BY8均能不同程度的抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的活性，并且在DNA拓撲異構(gòu)酶I的活性完全被抑制后，化合物表現(xiàn)出與DNA的直接靜電作用，使質(zhì)粒DNA條帶拖尾后移。其中化合物BY4對DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制作用最強，在濃度為8μM時

6、就完全阻礙了酶對質(zhì)粒DNA的解超螺旋作用。
　　 為進一步研究吡唑并[1,5-α]吲哚類化合物的抗腫瘤作用機制，我們對化合物與DNA間的作用方式進行了研究。采用紫外光譜法，熒光光譜法，圓二色譜法，粘度法，瓊脂糖凝膠電泳法研究了它們與DNA的相互作用。結(jié)果表明，化合物BY1-BY8均能與DNA發(fā)生不同程度的作用，且作用方式主要為插入作用，同時也存在靜電相互作用。其中，化合物BY4因其分子中存在有萘環(huán)而平面性好，插入性強，故其與DN