阿托伐他汀對高膽固醇血癥兔脂肪細(xì)胞分泌功能及膽固醇流出的影響.pdf

1、背景； 動脈粥樣硬化性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病。肥胖是冠心病的獨(dú)立危險因素，而脂肪細(xì)胞的功能改變是引起肥胖的核心因素，因此研究脂肪細(xì)胞的功能對于肥胖、冠心病的防治具有重要意義。最近脂肪細(xì)胞的功能逐漸受到重視，并得到重新認(rèn)識，目前認(rèn)為脂肪細(xì)胞功能改變與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。 脂肪組織是體內(nèi)最大的能量儲存器官，脂肪細(xì)胞的主要功能是以甘油三酯的形式儲存過多的能量；此外，它還是一個重要的內(nèi)分泌器官，可以分泌一系列脂肪因子，其中

2、很多可能與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。瘦素由脂肪細(xì)胞分泌，通過作用于神經(jīng)中樞而調(diào)節(jié)食欲與能量代謝，目前認(rèn)為高瘦素血癥與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，并且是冠心病的獨(dú)立危險因素。炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-a(1NF-a)水平升高與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重性密切相關(guān)，脂肪細(xì)胞也能夠分泌TNF-a，并且是體內(nèi)內(nèi)源性TNF-a的重要來源之一。 脂肪細(xì)胞還在機(jī)體膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用。脂肪組織是體內(nèi)最大的游離膽固醇儲存池，而且對血循環(huán)膽固醇代謝起緩沖

3、作用。膽固醇流出對脂肪細(xì)胞膽固醇代謝平衡的維持具有重大意義。B族I型清道夫受體(SR-BI)能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇流出至高密度脂蛋白(HDL)。SR-BI在脂肪細(xì)胞高度表達(dá)，但其在脂肪細(xì)胞膽固醇流出中的作用尚不清楚。 三羥基三甲基戊二酰輔酶A(I-IMG-CoA)還原酶抑制劑即他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的降膽固醇藥物，臨床試驗證明他汀類藥物能夠顯著降低冠心病的發(fā)病率和死亡率。他汀類藥物的臨床益處不能完全由其降膽固醇作用來解釋，

4、提示這類藥物可能具有降膽固醇外的多效性作用。研究顯示他汀類的心血管保護(hù)作用可能至少與其對脂肪細(xì)胞功能的直接有益影響有關(guān)，但仍須進(jìn)一步的研究。 目的 觀察阿托伐他汀對高膽固醇血癥兔瘦素與TNF-α．血清濃度及其皮下脂肪組織mRNA表達(dá)的影響；觀察阿托伐他汀對高膽固醇血癥兔脂肪細(xì)胞SR-BI表達(dá)及HDL介導(dǎo)的膽固醇流出的影響。 方法 16只健康雄性新西蘭兔給予高膽固醇飼料喂養(yǎng)8周，建立高膽固醇血癥模型后，隨機(jī)

5、分為兩組：(1)高膽固醇組：繼續(xù)飼以高膽固醇飼料6周；(2)阿托伐他汀治療組：在飼以高膽固醇飼料的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(2.5mg／kg/d)，共6周。另選健康雄性新西蘭兔(n=5)普通飲食飼養(yǎng)14周作為對照組。實驗結(jié)束后，取腹股溝處皮下脂肪組織行脂肪細(xì)胞培養(yǎng)。用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清及脂肪細(xì)胞培養(yǎng)液中的瘦素及TNF-a水平；半定量逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)測定脂肪組織或脂肪細(xì)胞瘦素、TNF-a及SR-BI mR

6、NA的表達(dá)；同位素法檢測氚標(biāo)記膽固醇(<'3>H-Cholester01)由脂肪細(xì)胞至HDL的流出率。另外，在體外觀察阿托伐他汀對脂肪紐胞瘦素及TNF-α分泌表達(dá)，SR-BI表達(dá)的直接影響。 結(jié)果 1．高膽固醇飼料喂養(yǎng)8周使新西蘭兔血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯升高，阿托伐他汀干預(yù)6周顯著降低高膽固醇血癥兔血清TC及LDL—C的水平(P<0.05、)。 2．阿托伐他汀治療6周使高膽

7、固醇血癥兔血清瘦素水平顯著降低37.7％(P<0.05)，并可使其皮下脂肪組織瘦素mRNA表達(dá)下降34.1％(P<0.05)，體外試驗中阿托伐他汀呈濃度依賴性降低脂肪細(xì)胞瘦素的表達(dá)和分泌。 3．阿托伐他汀干預(yù)使高膽固醇血癥兔血清TNF-a水平降低51.2％(P<0.05)，并抑制高膽固醇血癥兔脂肪組織TNF-a mRNA表達(dá)30.5％(P<0.05)；血清TNF-a濃度與rc及LDI-C的水平顯著相關(guān)(，均P<0.01)；脂肪組

8、織rNF-a mRNA表達(dá)與血清TNF-a水平顯著相關(guān)(P<0.05)；阿托伐他汀能抑制體外培養(yǎng)脂肪細(xì)胞LPS誘導(dǎo)的TNFa的分泌表達(dá)。 4．阿托伐他汀干預(yù)使高膽固醇血癥兔脂肪細(xì)胞SR-BI mRNA表達(dá)上調(diào)，同時膽固醇流出率上升；膽固醇流出率與SR-BI mRNA表達(dá)水平顯著正相關(guān)(r=0.58，P<0.05)；脂肪細(xì)胞SR-BI mRNA表達(dá)與血清總膽固醇水平負(fù)相關(guān)(r=-0.46，P<0.05)；阿托伐他汀能呈濃度依賴性地

9、上調(diào)體外培養(yǎng)脂肪細(xì)胞SR-BI的表達(dá)。 結(jié)論 1．阿托伐他汀能夠抑制脂肪細(xì)胞分泌和表達(dá)瘦素，降低高膽固醇血癥兔的血清瘦素水平。 2．阿托伐他汀能降低高膽固醇血癥兔血清TNF-a水平，這一作用可能與其降低血膽固醇水平及直接抑制脂肪細(xì)胞分泌表達(dá)TNF-a有關(guān)。 3．SR-BI可能與脂肪細(xì)胞的膽固醇流出機(jī)制有關(guān)，阿托伐他汀可能通過降低血膽固醇水平和直接刺激SR-BI表達(dá)使高膽固醇血癥兔脂肪細(xì)胞SR-BI表達(dá)上調(diào)