匹伐他汀鈣對高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能的影響及其抗氧化應(yīng)激作用的研究.pdf

1、研究背景:
　　 流行病學(xué)研究表明，血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇升高是缺血性心腦血管疾病的獨立危險因素之一。血管內(nèi)皮功能障礙是高膽固醇血癥引起動脈粥樣硬化的始動因素和中心環(huán)節(jié)，在此過程中氧化應(yīng)激發(fā)揮重要作用。高膽固醇可促進活性氧產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激，加劇血管內(nèi)皮損傷和功能障礙；血管內(nèi)皮損傷和功能障礙可使內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積和氧自由基大量釋放，進一步損傷血管內(nèi)皮，如此形成惡性循環(huán)，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。因此，逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激，早期

2、發(fā)現(xiàn)并改善血管內(nèi)皮功能障礙是預(yù)防高膽固醇血癥患者早發(fā)心血管事件的重要目標(biāo)。
　　 業(yè)已證實，他汀類藥物可明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，且顯著降低冠心病發(fā)病率、心血管病死亡率乃至全因死亡率，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用。除此之外，該類藥物還可通過抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣斑塊等機制對動脈粥樣硬化病變發(fā)揮有益影響。因此，他汀類藥物的多效性在延緩動脈粥樣硬化進展、減少心血管事件發(fā)生中的地位日益得到重視

3、。匹伐他汀鈣是一種新型降脂藥，因其良好降膽固醇作用而被稱為“超級他汀類藥物”。由于匹伐他汀鈣在體內(nèi)僅有少量經(jīng)肝藥酶CYP2C9代謝，故與其他藥物發(fā)生不良反應(yīng)的可能性也較小。近年來國內(nèi)對匹伐他汀的安全性和療效已有相關(guān)報道，迄今為止，該藥能否改善高膽固醇血癥患者內(nèi)皮功能，其可能機制是什么，目前，國內(nèi)外尚缺乏這方面的研究。鑒于以上問題，構(gòu)成本研究的設(shè)計思路和研究目的。
　　 研究目的:
　　 (1)應(yīng)用超聲技術(shù)觀察高膽固醇血癥

4、患者血管內(nèi)皮功能的改變；
　　 (2)觀察高膽固醇血癥患者氧化應(yīng)激水平(血清gp91phox，血漿8-表氧-異前列腺素2α)的改變；探討其與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能改變之間的關(guān)系；
　　 (3)評價匹伐他汀鈣對高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激的作用；
　　 (4)探討匹伐他汀鈣改善高膽固醇血癥患者內(nèi)皮功能的可能機制。
　　 研究對象和方法
　　 根據(jù)入選排除標(biāo)準(zhǔn)，選取山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院及門診

5、高膽固醇血癥患者40例，按服用匹伐他汀鈣劑量不同隨機雙盲分組。其中1mg劑量組20例（男性5例，女性15例，平均年齡55.20±8.35歲），2mg劑量組20例（男性9例，女性11例，平均年齡57.56±6.09歲）。兩個劑量組分別有2人在隨訪期失訪，共完成36例。治療后1mg劑量組18例（男性3例，女性15例，平均年齡56.00±7.85歲），2mg劑量組18例（男性7例，女性11例，平均年齡57.79±6.46歲）。選取30例正常人

6、作為對照（年齡和性別均與病例組匹配，男性14例，女性16例，平均年齡54.94±6.90歲）。對所有參與者進行體格檢查，測量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓等，并詢問既往史、用藥史、家族史等。對照組和高膽固醇血癥患者治療前后，均經(jīng)隔夜禁食12～14小時，次日清晨抽取空腹肘靜脈血，測定臨床生化指標(biāo)，氧化應(yīng)激標(biāo)志物（血漿8-表氧-異前列腺素F2α，EIA方法；血清gp91phox，ELISA方法）。采用Sequia512彩色多普勒超聲診斷儀，應(yīng)

7、用高分辯率外周血管超聲技術(shù)，檢測高膽固醇血癥患者肱動脈血流介導(dǎo)性舒張功能(FMD)以此評價其內(nèi)皮功能。
　　 結(jié)果:
　　 (1)對照組、高膽固醇血癥患者治療前后臨床特征比較
　　 與對照組相比，1mg劑量組治療前體重指數(shù)、臀圍和平均動脈壓均明顯升高(P＜0.05～0.001)；與對照組相比，2mg劑量組治療前體重指數(shù)、臀圍、收縮壓、舒張壓、脈壓和平均動脈壓均明顯升高(P＜0.05～0.001)；余指標(biāo)差異無統(tǒng)計

8、學(xué)意義（P＞0.05，表1）。
　　 (2)對照組、高膽固醇血癥患者治療前后肱動脈超聲指標(biāo)比較
　　 與對照組相比，1mg劑量組治療前△D、FMD、△V、△V(％)均明顯降低(P＜0.05～0.001)；與對照組相比，2mg劑量組治療前△D、FMD、△V、△V(％)均明顯降低(P＜0.01～0.001)。與治療前相比，1mg或2mg劑量組治療后FMD、△V、△V(％)均顯著改善（P均＜0.05～0.001）；治療后兩個劑

9、量組之間上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。
　　 (3)對照組、高膽固醇血癥患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較
　　 與對照組相比，1mg劑量組治療前gp91phox和8-iso-PGF2α顯著升高(P＜0.05～0.001)；與對照組相比，2mg劑量組治療前gp91phox、8-iso-PGF2α亦顯著升高(P＜0.05～0.001)。與治療前相比，1mg或2mg劑量組治療后8-iso-PGF2α和gp91

10、phox顯著降低（P均＜0.05～0.001）。治療后兩個劑量組之間上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表3)。
　　 (4)對照組、高膽固醇血癥患者治療前后生化指標(biāo)的比較
　　 與對照組相比，1mg劑量組治療前總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、總蛋白、白蛋白、球蛋白、尿素氮均顯著升高(P＜0.05～0.001)；與對照組相比，2mg劑量組治療前總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、總蛋白、白蛋白、球蛋白、

11、ALT、AST、r-GGT、Cr亦顯著升高(P＜0.05～0.001)。與治療前相比，1mg或2mg劑量組治療后總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯顯著降低(P均＜0.05～0.001)；余指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩個劑量組之間上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表4)。
　　 (5)FMD多元線性回歸結(jié)果
　　 ①FMD多元線性回歸方程如下：FMD=2.109×HC-1.210×BMI，臀圍(P=

12、0.000)和體重指數(shù)(P=0.012)進入回歸方程，表明FMD與臀圍、體重指數(shù)之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 ②FMD多元線性回歸方程如下：FMD=1.420×TP-0.539×TC，總蛋白(P=0.000)和總膽固醇(P=0.004)進入回歸方程，表明與FMD與總蛋白、總膽固醇之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 (6)gp91phox多元線性回歸結(jié)果
　　 ①gp91phox多元線性回歸方程如下：gp91phox=0

13、.473×Age+0.504×BMI，年齡(P=0.000)和體重指數(shù)(P=0.000)進入回歸方程，表明gp91phox與年齡、體重指數(shù)之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 ②gp91phox多元線性回歸方程如下：gp91phox=0.418×Age+0.556×BMI，年齡(P=0.014)和腰臀比（P=0.001）進入回歸方程，表明gp91phox與年齡、腰臀比之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 ③gp91phox多元線性回歸方

14、程如下：gp91phox=0.464×LDL+0.527×FBG，低密度脂蛋白（P=0.014）和空腹血糖(P=0.001)進入回歸方程，表明gp91phox與低密度脂蛋白、空腹血糖之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 (7)8-iso-PGF2α多元線性回歸結(jié)果
　　 ①8-iso-PGF2α多元線性回歸方程如下：8-iso-PGF2α=0.704×WHR，腰臀比(P=0.000)進入回歸方程，表明8-iso-PGF2α與腰臀

15、比之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 ②8-iso-PGF2α多元線性回歸方程如下：8-iso-PGF2α0.699×Age，年齡（P=0.000）進入回歸方程，表明8-iso-PGF2α與年齡之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　　 ③8-iso-PGF2α多元線性回歸方程如下：8-iso-PGF2α=0.714×LDL，低密度脂蛋白(P=0.000)進入回歸方程，表明8-iso-PGF2α與低密度脂蛋白之間存在數(shù)量依存關(guān)系。
　

16、　 (8)血脂和FMD的偏相關(guān)分析
　　 各危險因素和FMD的相關(guān)分析結(jié)果顯示，體重指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白與FMD相關(guān)。控制年齡、體重指數(shù)、性別、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖、藥物的影響，總膽固醇（r=-0.228，P=0.027）、低密度脂蛋白(r=-0.309，P=0.002)仍與FMD相關(guān)；控制年齡、性別、腰臀比、吸煙、飲酒收縮壓、舒張壓、血糖、藥物的影響，總膽固醇(r=-0.243，P=0.018)、低密度脂

17、蛋白(r=-0.292，P=0.004)仍與FMD相關(guān)。這一結(jié)果提示：總膽固醇、低密度脂蛋白是FMD的獨立危險因素。
　　 (9)血脂和gp91phox的偏相關(guān)分析
　　 各危險因素和gp91phox的相關(guān)分析結(jié)果顯示，總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯與gp91phox相關(guān)?？刂颇挲g、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖影響，總膽固醇(r=0.386，P=0.000)、低密度脂蛋白(r=0.423，P=0.0

18、00)、甘油三酯(r=0.271，P=0.008)仍與gp91phox相關(guān)；控制年齡、性別、腰臀比、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖影響，總膽固醇(r=0.330，P=0.001)、低密度脂蛋白(r=0.267，P=0.009)、甘油三酯(r=0.232，P=0.024)仍與gp91phox相關(guān)。這一結(jié)果提示：總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯是gp91phox的獨立危險因素。
　　 (10)血脂和8-iso-PGF2α的偏相關(guān)分

19、析
　　 各危險因素和gp91phox的相關(guān)分析結(jié)果顯示：總膽固醇、低密度脂蛋白與8-iso-PGF2α相關(guān)?？刂颇挲g、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖影響后，低密度脂蛋白(r=0.236，P=0.024)仍與8-iso-PGF2α相關(guān)；控制年齡、性別、腰臀比、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖影響后，低密度脂蛋白(r=0.237，P=0.024)仍與8-iso-PGF2α相關(guān)。這一結(jié)果提示：低密度脂蛋白是8-is

20、o-PGF2α的獨立危險因素。
　　 (11)協(xié)方差分析結(jié)果
　　 ①控制年齡、體重、體重指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、吸煙和飲酒后，高膽固醇血癥患者FMD、血清gp91phox差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)，但氧化應(yīng)激指標(biāo)血漿8-iso-PGF2α(P=0.048)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果說明上述危險因素能夠增加該類患者氧化應(yīng)激水平，但是對其內(nèi)皮功能影響不大。
　　 ②控制總膽固醇、甘油三酯、高

21、密度脂蛋白、低密度脂蛋白后，高膽固醇血癥患者FMD、gp91phox和8-iso-PGF2α差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），這一結(jié)果提示膽固醇升高是影響高膽固醇血癥患者內(nèi)皮功能受損的重要危險因素，而膽固醇升高也與氧化應(yīng)激水平升高密切相關(guān)；同時也說明匹伐他汀鈣能明顯降低氧化應(yīng)激水平和顯著改善內(nèi)皮功能。
　　 ③同時控制上述危險因素和血脂四項，F(xiàn)MD差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，且P=0.009，但氧化應(yīng)激指標(biāo)gp91phox和8-is

22、o-PGF2α差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077，P=0.089)。這一研究結(jié)果提示：上述危險因素對高膽固醇血癥內(nèi)皮功能的影響與膽固醇有協(xié)同作用，使的危險性增加，而膽固醇的升高則是氧化應(yīng)激水平增高的主要原因。
　　 結(jié)論:
　　 (1)高膽固醇血癥患者FMD降低，表明該類患者血管內(nèi)皮功能明顯受損；
　　 (2)高膽固醇血癥患者血漿8-iso-PGF2α和血清gp91phox明顯升高，表明該類患者氧化應(yīng)激水平明顯升