ORM1基因多態(tài)性對(duì)華法林治療穩(wěn)態(tài)劑量的影響.pdf

1、研究目的：考察與華法林藥物代謝相關(guān)的α1-酸性糖蛋白(alpha 1 acid glycoprotein or orosomucoid,AGP or ORM)亞型ORM1的基因多態(tài)性是否會(huì)影響中國(guó)漢族人群華法林的維持劑量。
　　 方法：在湘雅醫(yī)院心胸外科門診收集機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝復(fù)診患者的基本臨床特征、凝血酶原時(shí)間、INR值監(jiān)測(cè)結(jié)果及相應(yīng)的華法林日需服用劑量。按照篩選標(biāo)準(zhǔn)從386例患者中獲得191例合格受試者，

2、采集其外周靜脈血約5ml用于DNA提取，采用PCR-RFLP方法對(duì)ORM1和VKORC1進(jìn)行基因分型。比較ORM1和VKORC1各基因型之間的華法林應(yīng)用劑量的差異，分析這兩種基因的多態(tài)分布對(duì)華法林所需維持劑量的影響。
　　 結(jié)果：ORM1三種基因型ORM1*F1/*F1、ORM1*F1/*S、ORM1*S/*S在入選受試者中的分布頻率分別為55.5％(106/191)、37.2％(71/191)、7.3％(14/191)，等位基

3、因*F1和*S分別為74.1％和25.9％；VKORC1-1639AA、AG、GG三種基因型的分布頻率分別為88.0％(168/191)、11.5％(22/191)、0.5％(1/191)，等位基因A和G分別為93.7％和6.3％。ORM1和VKORC1基因在入選受試者中的多態(tài)分布符合Hardy-Weinberg平衡，并且與已報(bào)道文獻(xiàn)中中國(guó)漢族人群的分布無(wú)明顯差異。ORM1三種基因型間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.014)，

4、ORM1*F1/*F1基因型患者[(3.1±1.1)mg/day,n＝106]顯著高于ORM1*F1/*S基因型[(2.7±0.8)mg/day,n＝71](P＝0.012)以及ORM1*S/*S基因型患者[(2.4±0.8)mg/day,n＝14](P＝0.008)；VKORC1不同基因型間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.0001)，AA基因型患者[(2.8±1.0)mg/day,n＝168]顯著低于突變組的AG和GG基因型

5、患者[(3.8±0.9)mg/day,n＝23]。在所有VKORC1-1639AA基因型患者中ORM1三種基因型之間華法林的日平均所需劑量也有顯著差異(P＝0.011)，ORM1*F1/*F1基因型患者[(3.0±1.1)mg/day,n＝96]日平均所需劑量顯著高于ORM1*F1/*S基因型[(2.6±0.7)mg/day,n＝59](P＝0.005)以及ORM1*S/*S基因型患者[(2.3±0.8)mg/day,n＝13](P＝0

6、.011)；在全部ORM1*F1/*F1基因型患者中VKORC1不同基因型之間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.004)，VKORC1-1639AA基因型患者[(3.0±1.1)mg/day,n＝96]維持劑量顯著低于突變組的AG和GG基因型患者[(4.1±1.0)mg/day,n＝10]；在ORM1*F1/*S合并*S/*S的突變型患者組中VKORC1不同基因型之間華法林的日平均所需劑量存在顯著差異(P＝0.0001)，VKO

7、RC1-1639AA基因型患者[(2.5±0.7)mg/day,n＝72]顯著低于突變組的AG和GG基因型[(3.5±0.8)mg/day,n＝13]。而其他臨床特征如性別、年齡、體重以及INR值在各個(gè)基因型組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)論：ORM1及VKORC1的基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群華法林的穩(wěn)態(tài)劑量顯著相關(guān)，VKORC1-1639AG或GG基因型個(gè)體華法林維持劑量的需求顯著高于VKORC1-1639AA基因型個(gè)體，ORM