上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱“肝癌”)是全球發(fā)病率位列第7，死亡率位列第4的常見(jiàn)惡性腫瘤。中國(guó)肝癌的世界標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為25.7/10萬(wàn)，僅次于肺癌和胃癌；而其死亡率則達(dá)到23.7/10萬(wàn)，在中國(guó)的腫瘤死亡率中列第2位。在上海市區(qū)惡性腫瘤發(fā)病排位中，原發(fā)性肝癌男性發(fā)病率列第3位，女性列第7位。因此，分析肝癌的流行趨勢(shì)，并加強(qiáng)對(duì)肝癌的病因?qū)W研究，積極開展人群的肝癌防治工作等都尤為重要。
　　1.研究目的
　　1.1 對(duì)1976～2005年上

2、海市區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解其變化趨勢(shì)，并估計(jì)年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列對(duì)其發(fā)病趨勢(shì)的影響。
　　1.2 了解全球原發(fā)性肝癌的全人群生存率現(xiàn)況及其時(shí)間變化趨勢(shì)。
　　1.3 利用前瞻性隊(duì)列研究資料，探討上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。
　　1.4 開展巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，分析異硫氰酸酯(ITCs)、乙型肝炎病毒(HBV)感染與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　1.5 通過(guò)系統(tǒng)收集相關(guān)文獻(xiàn)資料和開展Meta分

3、析，探討糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　2.研究方法
　　2.1 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病趨勢(shì)分析
　　根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心推薦的腫瘤登記資料分析方法，統(tǒng)計(jì)上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病例數(shù)，計(jì)算年齡調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)化率(ASR)。發(fā)病率年均變化百分比(EAPC)用線性回歸模型計(jì)算，并用病例數(shù)加權(quán)。采用泊松回歸模型，擬合年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型，估計(jì)三者對(duì)肝癌發(fā)病趨勢(shì)的影響。
　　2.2 原發(fā)性肝癌全人群生存率的

4、分析和國(guó)際間比較
　　利用中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)及Medline數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集了1980年1月～2010年8月國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的、以全人群為基礎(chǔ)的原發(fā)性肝癌的生存率資料，以1～5年觀察生存率和相對(duì)生存率為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，描述不同國(guó)家或地區(qū)間原發(fā)性肝癌的生存率現(xiàn)況，分析其時(shí)間變化趨勢(shì)，并進(jìn)行國(guó)際間比較。
　　2.3 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素的前瞻性隊(duì)列研究
　　上海市腫瘤研究所流行病學(xué)研究室分別于1997～20

5、00年和2002～2006年在上海市某區(qū)建立了包含74，942名女性和61，500名男性的健康隊(duì)列[The Shanghai Women'sHealth Study(SWHS)；The Shanghai Men's Health Study(SMHS)]，研究對(duì)象年齡范圍在40～74歲?；€調(diào)查時(shí)分別收集了研究對(duì)象的一般人口學(xué)信息、吸煙、飲酒、飲茶、飲食、體力活動(dòng)、疾病史等資料，以及身體測(cè)量指標(biāo)等。本研究隨訪截止日期為2008年12月3

6、1日，共收集到312例肝癌新病例，主要通過(guò)臨床病史、臨床影像學(xué)檢查或病理學(xué)資料來(lái)核實(shí)和明確其診斷。
　　人年以個(gè)人為單位來(lái)計(jì)算，肝癌病例是從進(jìn)入隊(duì)列開始日期到診斷日期的時(shí)間間隔；其它對(duì)象為進(jìn)入隊(duì)列的開始日期到本次研究的截止日期或死亡或失訪的時(shí)間間隔。主要分析生活方式因素如吸煙、飲酒、飲茶、肥胖、體力活動(dòng)、飲食習(xí)慣和營(yíng)養(yǎng)素等，以及慢性肝炎和肝硬化史、糖尿病等慢性疾病史和腫瘤家族史與肝癌的關(guān)系。
　　采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)各

7、個(gè)危險(xiǎn)因素與肝癌關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)率比(hazard ratio，HR)及其95％可信區(qū)間(95％CI)。數(shù)據(jù)分析采用SAS軟件完成。
　　2.4 異硫氰酸酯、乙肝病毒與原發(fā)性肝癌關(guān)系的巢式病例對(duì)照研究
　　在上述健康隊(duì)列的基礎(chǔ)上，以肝癌病例中有血樣者217例(男性131例，女性86例)作為研究對(duì)象，并在隊(duì)列內(nèi)的健康對(duì)象中以1:2的比例、年齡(±2歲)和樣品采集時(shí)間(±1月)等為配對(duì)條件隨機(jī)選取434例作為對(duì)照。對(duì)照的選擇利用SAS

8、程序，在隊(duì)列中的非腫瘤對(duì)象中隨機(jī)選擇完成。
　　利用高效液相色譜法檢測(cè)尿液中ITCs水平、酶聯(lián)免疫法檢測(cè)HBV感染的血清學(xué)標(biāo)志物。巢式病例對(duì)照研究資料分析采用非條件logistic回歸模型，估計(jì)比數(shù)比(oddsratio，OR)及其95％ CI，來(lái)衡量ITCs、HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　2.5 糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌關(guān)系隊(duì)列研究Meta分析
　　利用中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)及Medli

9、ne數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)檢索和收集1989年1月～2009年12月國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與肝癌關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究文獻(xiàn)。以各個(gè)獨(dú)立隊(duì)列研究報(bào)道的調(diào)整了混雜因素的相對(duì)危險(xiǎn)度作為合并分析的效應(yīng)指標(biāo)。并根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果開展一些亞組資料的合并分析。全部資料分析利用R軟件及Meta程序包完成。
　　3.研究結(jié)果與結(jié)論
　　3.1 1976～2005年上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病趨勢(shì)分析
　　1976～2005年間，上

10、海市市區(qū)原發(fā)性肝癌新發(fā)病例共49，172例，其中男性35，241例，女性13，931例。原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，其中男性肝癌標(biāo)化發(fā)病率由33.9/10萬(wàn)降至25.8/10萬(wàn)，而女性則由11.4/10萬(wàn)降至8.5/10萬(wàn)；男性發(fā)病率的EAPC為-1.6％，女性為-1.8％，均呈下降趨勢(shì)。
　　利用年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型，分析三者在肝癌發(fā)病率變化中的效應(yīng)。與20～24歲年齡組相比，隨著年齡的增長(zhǎng)，肝癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度呈上升趨勢(shì)。隊(duì)

11、列效應(yīng)曲線中，與1901～1905年隊(duì)列比較，顯示了若干個(gè)RR高峰，如男性1916～1920年組的RR=1.2，1931～1935年組的RR=1.6，以及1961～1965年組的RR=1.1；女性的2個(gè)峰值則分別出現(xiàn)在1931～1935年(RR=1.4)和1956～1960年(RR=1.2)；并且男女性隊(duì)列效應(yīng)的RR值均在1965年左右以后急劇下降。男性的時(shí)期效應(yīng)不明顯，女性則較為明顯。
　　隊(duì)列或時(shí)期效應(yīng)的下降趨勢(shì)可能與針對(duì)原發(fā)

12、性肝癌的預(yù)防所開展的一系列控制措施的實(shí)施有關(guān)，如控制HBV傳染、控?zé)?、控酒、提倡平衡飲食等，提示?duì)于經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、生活方式逐漸西化的國(guó)家而言，仍應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)肝癌危險(xiǎn)因素的控制，同時(shí)開展肝癌病因?qū)W方面的深入研究。
　　3.2 原發(fā)性肝癌全人群生存率的分析和國(guó)際間比較
　　從20世紀(jì)70年代至90年代，全球原發(fā)性肝癌的生存率正逐步提高。
　　中國(guó)臺(tái)灣、天津、上海、北京等地區(qū)的肝癌生存率高于江蘇啟東、福建長(zhǎng)樂(lè)及遼寧省的生存率

13、水平。從國(guó)外資料分析，南歐和美國(guó)的肝癌生存率較高，而北歐、東歐及非洲的肝癌生存率較低?？傮w上各個(gè)國(guó)家或地區(qū)女性的肝癌生存率均高于男性。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，原發(fā)性肝癌的生存率呈下降趨勢(shì)。
　　由此可見(jiàn)，全球原發(fā)性肝癌生存率水平依然很低，預(yù)后很差，仍需加強(qiáng)其基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究工作。
　　3.3 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素的前瞻性隊(duì)列研究
　　上海市區(qū)前瞻性隊(duì)列資料分析結(jié)果表明，慢性肝炎史與肝癌顯著相關(guān)，HR=12.

14、29(95％ CI：9.48-15.95)。有肝硬化史的男性隊(duì)列成員的肝癌HR達(dá)到32.64(95％ CI：21.82-48.84)，顯著增加其患肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析中調(diào)整了各種可能的混雜因素。
　　腰圍超過(guò)87.0cm和基線腰臀圍比(WHR)較高時(shí)，肝癌的危險(xiǎn)性可能會(huì)升高，HR分別為1.54(95％CI：0.98-2.42)和1.42(95％CI：0.93-2.15)，關(guān)聯(lián)接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整年齡時(shí)，每天吸煙10支以上、吸煙年限

15、超過(guò)30年、吸煙劑量≥40包年的男性其肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所升高，關(guān)聯(lián)具有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曾經(jīng)飲酒可增加男性肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.07，95％CI：1.23-3.49)。男性成員開始飲酒年齡在25～34歲時(shí)，其肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大約增加了88％。男女合計(jì)資料分析，未發(fā)現(xiàn)飲茶與肝癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(HR=1.08，95％CI：0.84-1.37)。日常體力活動(dòng)代謝當(dāng)量在45.85～72.80MET-h/wk/yr和超過(guò)104.85 MET-h/w

16、k/yr時(shí)，HR分別為0.61(95％CI：0.45-0.84)和0.72(95％CI：0.54-0.98)。此外，當(dāng)BMI≥25.00 kg/m2時(shí)，進(jìn)行超過(guò)104.85MET-h/wk/yr的日常體力活動(dòng)或者總體力活動(dòng)在78.98～111.78 MET-h/wk/yr時(shí)，其肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將分別降低50％和51％。每天食用一定量的新鮮蔬菜(男性HR=0.68，95％CI：0.44-1.05)，特別是蔥屬類蔬菜(HR=0.69，95％C

17、I：0.49-0.98)、攝入較多量蛋白質(zhì)(男性HR=0.58，95％CI：0.37-0.91)、維生素E(男性HR=0.60，95％CI：0.36-1.01)和煙酸(男性HR=0.67，95％CI：0.44-0.99)，以及鎂、磷、錳等微量元素均提示可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　慢性疾病史資料分析顯示，糖尿病、膽石癥等疾病史與肝癌的發(fā)生有較密切的關(guān)系，可能增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，HR分別為1.68(95％CI：1.19-2.38)和1

18、.76(95％CI：1.25-2.47)。一級(jí)親屬的肝癌家族史(HR=2.85，95％CI：1.88-4.34)也能使先證者肝癌的危險(xiǎn)性顯著增加。
　　上述結(jié)果提示，上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的預(yù)防，除了控制HBV感染、積極治療慢性肝炎和肝硬化、加強(qiáng)對(duì)易感人群的預(yù)防性免疫接種外；還應(yīng)注重控制吸煙、飲酒、肥胖等，并提倡適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)和良好的膳食習(xí)慣，同時(shí)預(yù)防糖尿病、膽結(jié)石等相關(guān)慢性疾病等。這些提示對(duì)于上海地區(qū)將來(lái)肝癌的預(yù)防和控制具有實(shí)際的指

19、導(dǎo)意義。
　　3.4 乙肝病毒、異硫氰酸酯與原發(fā)性肝癌關(guān)系的巢式病例對(duì)照研究
　　首先檢測(cè)了病例和對(duì)照血清中乙肝病毒五項(xiàng)標(biāo)志物。結(jié)果顯示，肝癌病例中表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性者的比例達(dá)到68.66％，e抗原(HBeAg)和e抗體(HBeAb)陽(yáng)性者的比例則均為33.18％，顯著高于相應(yīng)的對(duì)照組(HBsAg、HBeAg和HBeAb陽(yáng)性率分別為15.67％、13.36％和13.13％，P<0.01)。與其陰性者比較，男性HBsA

20、g、HBeAg、HBeAb陽(yáng)性者肝癌OR值分別為OR=24.00(95％CI：13.36-43.11)、OR=3.56(95％CI：2.10-5.99)、OR=4.23(95％CI：2.53-7.07)；女性也有類似結(jié)果，HBsAgOR=6.30(95％CI：3.38-11.74)，HBeAg OR=2.86(95％CI：1.47-5.56)，HBeAb OR=2.13(95％CI：1.07-4.22)，均提示HBsAg、HBeAg、H

21、BeAb陽(yáng)性時(shí)，肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。而HBsAb陽(yáng)性時(shí)，男性肝癌的發(fā)生危險(xiǎn)則會(huì)降低，OR=0.41(95％CI：0.26-0.65)。HBcAb陽(yáng)性也可能會(huì)增加女性肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)OR=2.75(95％CI：1.51-5.01)，且關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV標(biāo)志物“HBsAg陽(yáng)性+HBsAb陰性+HBeAg陽(yáng)性+HBeAb陰性+HBcAb陽(yáng)性”者的OR=88.79(95％CI：19.26-409.35)，參比組為5項(xiàng)指標(biāo)全陰性者，很顯

22、然其肝癌的危險(xiǎn)性增加非常顯著。
　　其次，檢測(cè)研究對(duì)象尿樣中異硫氰酸酯的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男女合計(jì)研究對(duì)象中，ITCs降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用并不顯著，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在飲酒的男性研究對(duì)象中，ITCs水平為1.36 μmol/g Cr.-3.48 μmol/g Cr.時(shí)，肝癌危險(xiǎn)性顯著降低，但更高一組的OR和趨勢(shì)檢驗(yàn)都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在已絕經(jīng)和丈夫不吸煙的女性研究對(duì)象中，較高的ITCs水平似乎顯示了能減少其肝癌危險(xiǎn)性的作用，在ITC

23、s水平最高組OR分別為0.42(95％CI：0.18-0.98)和0.23(95％CI：0.06-0.89)。
　　由于分層分析后很多層中的病例數(shù)都比較少，因此評(píng)價(jià)ITCs與男性和女性原發(fā)性肝癌之間的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。食物來(lái)源的天然抗氧化物質(zhì)(例如ITCs等)是否具有預(yù)防肝癌的作用需要其他的分子流行病學(xué)研究加以重復(fù)和驗(yàn)證。
　　3.5 糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌關(guān)系隊(duì)列研究的Meta分析
　　越來(lái)越多的流行

24、病學(xué)證據(jù)表明，糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶等與肝癌都有一定的關(guān)系。針對(duì)前瞻性研究的系統(tǒng)性Meta分析結(jié)果提示，患糖尿病使其發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性增加了233％(RR=3.33，95％CI：1.82-6.10)；亞組分析顯示，以一般人群為研究對(duì)象各個(gè)研究合并RR=3.76(95％CI：1.69-8.38)，而醫(yī)院患者來(lái)源的研究合并RR為2.41(95％CI：1.34-4.32)；糖尿病使男、女性肝癌發(fā)生危險(xiǎn)均有所增加，合并RR值分別為2.32(95

25、％CI：1.70-3.17)和1.63(95％CI值：1.08-2.47)。肥胖則可使肝癌的發(fā)生危險(xiǎn)增加72％(RR=1.72，95％ CI：1.36-2.18)，男、女性肥胖的合并RR值也分別達(dá)到了1.92和1.67。吸煙也能夠增加肝癌危險(xiǎn)性，RR=1.49(95％CI：1.17-1.92)。飲茶則可能是肝癌的保護(hù)因素之一，其合并RR值為0.84(95％ CI：0.69-1.02)，處于臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　此部分結(jié)果進(jìn)一步提示