慢性高原病患者骨髓造血組織局部ACE-AngⅡ-AT1軸主要成分表達水平研究.pdf

1、背景：慢性高原病(chronic mountain sickness, CMS)是長期居住在高原地區(qū)的人群中的部分個體對低氧環(huán)境失習服而致的臨床綜合征,以紅細胞過度積累、低氧血癥為特征。CMS紅細胞過度積累的機制尚未闡明,研究提示存在非紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)依賴性調(diào)控機制。近年研究顯示,骨髓造血組織中存在局部腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system, RAS),目前已在骨髓造血

2、微環(huán)境和造血細胞中發(fā)現(xiàn)了幾乎所有RAS的成分。有資料證明,RAS以自分泌/旁分泌/內(nèi)分泌方式對生理及病理造血過程發(fā)揮調(diào)控作用,其調(diào)控功能主要依賴于ACE-AngⅡ-AT1軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas軸實現(xiàn)。ACE-AngⅡ-AT1軸中的ACE和AngⅡ均具有促進紅系造血的活性,紅系造血細胞表達AT1受體。而且低氧可誘導多種組織局部RAS成分ACE、AGT、AT1等的基因表達。鑒于CMS的根本病因為高原低氧環(huán)境,突出表現(xiàn)為紅細胞

3、增多,假設骨髓造血組織局部RAS中的ACE-AngⅡ-AT1軸在CMS紅細胞過度積累的病理生理調(diào)控機制中發(fā)揮作用。
　　目的：本研究通過檢測CMS患者骨髓單個核細胞ACE-AngⅡ-AT1軸主要成分AGT、腎素、ACE和AT1a受體的蛋白質(zhì)表達水平變化,同時測定骨髓液及循環(huán)血液中ACE和AngⅡ的濃度變化,并計算其骨髓-血液濃度梯度。判斷CMS患者骨髓局部RAS中的ACE-AngⅡ-AT1軸的水平變化,探討RAS在CMS紅細胞增多

4、中的作用和機制。
　　方法：采用流式細胞術檢測了18例CMS患者骨髓單個核細胞中AGT、腎素、ACE和AT1a受體蛋白質(zhì)表達水平,同時采用ELISA法測定骨髓液和循環(huán)血液ACE和AngⅡ濃度,計算其骨髓-血液濃度梯度,與對照組進行了比較分析。在檢測指標與血紅蛋白濃度及血氧飽和度之間進行相關性分析。
　　結果：CMS患者骨髓單個核細胞中AGT、腎素、ACE和AT1a受體的蛋白質(zhì)表達水平[M(QR)][2.02(1.80)％、1

5、.42(4.68)%、1.01(1.38)%和1.26(1.25)%]均明顯高于對照組[0.69(1.87)%、0.53(0.61)%、0.49(0.93)%和0.54(0.44)%],(均P<0.05);②CMS患者骨髓ACE濃度(54.59±16.22μg/L)和AngⅡ濃度(404.00±64.23 ng/L)均高于循環(huán)血液(24.43±10.85μg/L和334.71±128.76 ng/L),(均P<0.05);對照組骨髓AC

6、E濃度(27.92±8.18μg/L)和AngⅡ濃度(308.84±70.73 ng/L)均高于循環(huán)血液(23.15±8.16μg/L和305.94±104.14 ng/L),但差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。③CMS患者骨髓ACE濃度和AngⅡ濃度均高于對照組(P<0.05和P<0.01);CMS患者循環(huán)血液ACE濃度和AngⅡ濃度與對照組比較均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。④CMS患者ACE的骨髓-血液濃度梯度[M(QR)]

7、[10.63(19.86)μg/L]及AngⅡ的骨髓-血液濃度梯度[M(QR)][73.20(101.34)ng/L]均高于對照組[0.23(13.40)μg/L和12.69(103.24)ng/L],(均P<0.05)。⑤CMS患者骨髓AngⅡ濃度和循環(huán)血液AngⅡ濃度均與血紅蛋白水平呈正相關[(r=0.625,P<0.01)和(r=0.579,P<0.05)];CMS患者骨髓單個核細胞中AGT、腎素、ACE和AT1a受體的蛋白質(zhì)表達

8、水平以及骨髓ACE濃度、循環(huán)血液ACE濃度、ACE的骨髓-血液濃度梯度和AngⅡ的骨髓-血液濃度梯度與血紅蛋白水平間均未發(fā)現(xiàn)明顯相關性(均P>0.05);對照組各指標與血紅蛋白水平間均未發(fā)現(xiàn)相關性(均P>0.05)。⑥CMS組和對照組各指標與血氧飽和度之間均未發(fā)現(xiàn)相關性(均P>0.05)。
　　結論：①CMS患者骨髓MNC中ACE蛋白表達水平、骨髓液ACE濃度及ACE的骨髓-血液濃度梯度均增高,提示水平增高的ACE可能在CMS紅細

9、胞增多的機制中發(fā)揮作用。②CMS患者骨髓MNC中AGT表達水平增高,骨髓液AngⅡ濃度及AngⅡ的骨髓-血液濃度梯度均增高,骨髓及循環(huán)血液AngⅡ濃度分別與血紅蛋白水平呈明顯正相關,且CMS患者骨髓MNC上AT1a受體表達水平亦增高,提示AngⅡ-AT1受體的生物效應在CMS紅細胞增多的發(fā)生中也發(fā)揮重要作用。③CMS患者骨髓MNC中腎素表達水平增高,提示CMS患者骨髓局部ACE-AngⅡ-AT1軸整體水平上升,支持RAS在CMS發(fā)病機制