血小板相關(guān)因素在心血管系統(tǒng)疾病中的作用研究.pdf_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、第一部分:苯并芘促進(jìn)血小板介導(dǎo)的血栓形成的機(jī)制研究
   目的
   研究香煙煙霧主成分苯并芘(BaP)對(duì)血小板介導(dǎo)的血栓形成機(jī)制的影響,篩選相關(guān)的作用靶點(diǎn),并在模式動(dòng)物(小鼠)中驗(yàn)證相關(guān)效應(yīng)。
   方法
   1.血小板聚集儀檢測(cè)BaP對(duì)不同刺激劑誘導(dǎo)的血小板聚集的影響;
   2.流動(dòng)小室試驗(yàn)檢測(cè)不同剪切率下BaP對(duì)血小板粘附的影響;
   3.WesternBlot檢測(cè)BaP對(duì)血小

2、板活化信號(hào)通路靶點(diǎn)蛋白的作用,并通過(guò)相應(yīng)的抑制劑進(jìn)行驗(yàn)證;流式細(xì)胞儀檢測(cè)BaP對(duì)不同刺激劑誘導(dǎo)的血小板活化因子(P選擇素,fibrinogenbinding等)表達(dá)的檢測(cè)。
   4.利用C57BL/6J野生型小鼠構(gòu)造急性血栓模型,驗(yàn)證BaP對(duì)急性心血管血栓形成的作用。
   結(jié)果
   1.BaP對(duì)ADP介導(dǎo)的血小板聚集有顯著的促進(jìn)作用,但對(duì)凝血酶,膠原誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)明顯的協(xié)同作用;
   2.Ba

3、P在1000S-1的剪切率誘導(dǎo)下(模擬動(dòng)脈血流剪切率),可顯著增強(qiáng)血小板的粘附;
   3.Westernblotting篩選BaP作用于ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的信號(hào)通路靶點(diǎn)蛋白,發(fā)現(xiàn)P38MAPK蛋白的磷酸化顯著上調(diào),同時(shí)BaP的促進(jìn)作用可以被P38MAPK抑制劑SB203580所阻斷,但對(duì)其他ADP下游的信號(hào)蛋白ERK,AKT,Src等蛋白的活化無(wú)顯著影響;
   4.流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示BaP對(duì)血小板P選擇素,fib

4、rinogenbinding的表達(dá)有顯著的促進(jìn)作用;
   5.BaP在氯化鐵誘導(dǎo)的急性血栓模型(野生型的C57BL/6J小鼠)中,能顯著地縮短血栓形成時(shí)間,并且形成穩(wěn)定的血栓無(wú)復(fù)流狀態(tài);
   結(jié)論
   1.BaP對(duì)體外ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,活化,粘附均有顯著的促進(jìn)作用,該作用可能部分通過(guò)影響ADP通路下游的P38MAPK磷酸化上調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn);
   2.BaP對(duì)急性血栓模型有明顯的促進(jìn)作用,使血栓形成

5、時(shí)間縮短且穩(wěn)固。
   第二部分:血小板功能相關(guān)標(biāo)記物對(duì)冠心病患者的預(yù)測(cè)價(jià)值研究
   目的
   對(duì)心血管常規(guī)的血小板功能相關(guān)標(biāo)記物進(jìn)行篩選,對(duì)相應(yīng)的冠心病人群進(jìn)行隨訪,以找到對(duì)冠心病患者短期或長(zhǎng)期預(yù)后具備獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值,有效且可行的預(yù)測(cè)因子。
   方法
   納入臨床尚存在爭(zhēng)議或未經(jīng)研究的血小板相關(guān)標(biāo)記物3個(gè)(入院血小板數(shù),血纖維蛋白原水平,淋巴細(xì)胞百分比),各自確定冠心病患者組,健康志愿者對(duì)

6、照進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,并聯(lián)系同期國(guó)外主持類似研究的合作者進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,盡可能擴(kuò)大樣本驗(yàn)證結(jié)果,通過(guò)logistic回歸分析,多元回歸分析以及meta分析,篩選急性冠脈綜合征患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
   結(jié)果
   1.高入院血小板數(shù)(>350×109/L)對(duì)急性冠脈綜合征患者的長(zhǎng)期死亡率和不良心臟事件發(fā)生率(MACE)有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用,無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期隨訪,入院血小板數(shù)和急性冠脈綜合征患者死亡率,MACE發(fā)生率均成U型量效關(guān)系。

7、
   2.入院血纖維蛋白原在急性冠脈綜合征患者中的表達(dá)顯著高于穩(wěn)定性心臟病患者及健康對(duì)照組(P<0.01),血纖維蛋白原的高表達(dá)(>350mg/dl)對(duì)急性冠脈綜合征患者的短期預(yù)后(1月)和長(zhǎng)期預(yù)后(2年)均有顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。
   3.淋巴細(xì)胞百分比的低表達(dá)(<20%)對(duì)急性冠脈綜合征患者的長(zhǎng)期MACE有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。
   結(jié)論
   篩選出3個(gè)在心血管臨床切實(shí)可行且有效的預(yù)測(cè)因子:入院血小板

8、數(shù),血纖維蛋白原水平,血淋巴細(xì)胞百分比,并確定了他們與急性冠脈綜合征患者預(yù)后的相關(guān)性,對(duì)臨床預(yù)后相關(guān)因子的篩選和評(píng)分做了補(bǔ)充。
   第三部分:抗血小板藥物阿昔單抗對(duì)糖尿病冠心病患者的療效研究
   目的
   探討合并糖尿病的冠心病患者在接受介入(PCI)手術(shù)時(shí),在已服用噻吩并吡啶藥物(氯吡格雷)負(fù)荷劑量的前提下,是否有必要加用阿昔單抗灌注的抗血小板治療來(lái)改善其預(yù)后。
   方法
   搜索Me

9、dline,Embase,Cochranedatabase,ISI和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù),同時(shí)聯(lián)系慕尼黑心臟中心的Dr.Kastrati和Dr.Mehilli教授,獲得ISAR-SWEET,ISAR-REACT,ISAR-REACT2和BRAVE-3四個(gè)臨床試驗(yàn)的糖尿病亞組人群的原始數(shù)據(jù),進(jìn)一步分析在都接受氯吡格雷負(fù)荷劑量的患者中,聯(lián)用阿昔單抗組和對(duì)照組之間短期,長(zhǎng)期預(yù)后的差異(包括死亡率,血管再狹窄率,MACE及出血副作用)。
  

10、 結(jié)果
   對(duì)2607個(gè)糖尿病冠心病患者的研究結(jié)果顯示,無(wú)論對(duì)接受擇期PCI的穩(wěn)定性冠心病患者,還是接受直接PCI的急性冠脈綜合征患者,在已接受噻吩并吡啶藥物(氯吡格雷)負(fù)荷劑量的前提下,聯(lián)用阿昔單抗無(wú)顯著作用:穩(wěn)定性冠心病患者:RR1-month:0.93,95%CI:0.60-1.44;RR1-year:0.95,95%CI:0.81-1.11;急性冠脈綜合征患者:RR1-month:1.05,95%CI:0.70-1.5

11、7;RR1-year:0.98,95%CI:0.80-1.21)。在以上人群中,死亡率,再發(fā)心梗率,血管再狹窄率也無(wú)明細(xì)改善。唯一可能帶來(lái)的好處是改善穩(wěn)定性冠心病患者的一年靶病變血運(yùn)重建率(TLR)。安全性方面,盡管大出血風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相似(RR:0.83,95%CI:0.27-2.57),阿昔單抗的灌注甚至可能帶來(lái)更高的小出血風(fēng)險(xiǎn)(RR:2.94,95%CI:1.68-5.13,P<0.001)。
   結(jié)論
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