帕金森病PARK16、PARK17、PARK18和BST1基因多態(tài)分析及多基因關聯(lián)分析.pdf

1、帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茲海默氏病。臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常，病理特征主要是是黑質多巴胺(Dopamine，DA)能神經(jīng)元變性缺失和路易小體(Lewy body，LB)的形成。目前PD的病因和發(fā)病機理仍沒有完全清楚。近年來隨著PD相關易感基因的發(fā)現(xiàn)，遺傳因素作為一個重要的發(fā)病因素在PD的發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。目前認為

2、PD是遺傳和環(huán)境因素的相互作用導致。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，只有約5-10％左右的PD患者有家族史，絕大部分的PD患者為散發(fā)患者，且單基因發(fā)病形式非常罕見。最近的研究表明，很多復雜疾病如高血壓、結締組織病、癌癥等的研究發(fā)現(xiàn)基因或者多態(tài)位點的相互作用可以導致疾病患病風險增加。很多研究者還提出PD可能具有多基因的發(fā)病形式，基因之間存在相互作用。國內外的病例報告提示在各個種族人群中散發(fā)性PD基因突變的分布情況，并具有地區(qū)和種族分布的統(tǒng)計學意義。中國

3、人群的基因突變的攜帶者也有類似報告，但是結果并不一致，顯示了基因突變的遺傳異質性。
　　 最近的GWAS已經(jīng)證實MAPT、LRRK2、SNCA、PARK17、PARK18及BST1基因的一些位點改變已經(jīng)普遍被認為是散發(fā)性PD的危險因素;PARK16通過是在亞洲的日本亞群中證實為PD的危險因素;GBA基因則是在幾乎所有人群中都證實為PD的危險因素。較近的研究發(fā)現(xiàn)一些基因的位點之間存在相互作用。為了明確PD易感因素在中國漢族人群中單

4、獨作用、協(xié)同作用及累加作用，我們對這個人群8個基因16個多態(tài)位點進行了檢測并進行了多基因關聯(lián)分析。
　　 目的:通過對中國漢族人群散發(fā)PD患者及對照組進行PARK16基因的rs823156位點、rs11240572位點，PARK17基因的rs11248051位點、rs1564282位點，PARK18基因（HLA基因）的rs3129882位點、rs3117098位點，BST1基因的rs4698412位點、rs11931532位點進

5、行基因型分析，結合前期研究中的GBA基因的L444P位點、MAPT基因的rs242562位點、rs2435207位點，LRRK2基因的G2385R位點、R1628P位點，SNCA基因的Rep1位點、rs11931074位點、rs356156位點的基因型分析結果，對位點間相互作用進行一個系統(tǒng)的綜合評估，致病基因位點之間的做單獨作用、協(xié)同作用和累積作用的的分析，探討中國漢族人群PD的多基因關聯(lián)。
　　 方法:1.采用PCR結合DNA

6、直接測序法，對1019例散發(fā)PD及1030例正常對照進行PARK16、PARK17、PARK18(HLA-DR)及BST1進行基因型檢測并進行多態(tài)分析;
　　 2.應用SPSS13.0和Excel2003統(tǒng)計軟件進行相關數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析，對有關聯(lián)的位點做單獨作用、協(xié)同作用和累積作用的分析，探討PD的多基因關聯(lián)。
　　 結果:1.PARK17基因的rs1564282位點、BST1基因的rs4698412位點的等位基因頻率

7、在年齡和性別校正后病例組和對照組具有顯著性差異(P＜0.05)。
　　 2.PARK16基因的rs823156位點和rs11240572位點、PARK17基因的rs11248051位點、PARK18基因的rs3129882和rs3117098位點、BST1基因的rs11931532位點的等位基因頻率在年齡和性別校正后病例組和對照組沒有顯著性差異(P＞0.05)。
　　 3.結合前期研究中GBA基因的L444P位點、LRR

8、K2基因的G2385R位點、SNCA基因的Rep1位點、rs11931074位點的分析結果，以上述為基礎建立6個位點之間的多因素回歸分析模型，對多態(tài)位點進行相加、相乘交互作用分析。SNCA基因的Rep1和rs11931074位點、SNCA基因的Rep1和LRRK2基因的G2385R位點、SNCA基因的Rep1和PARK17基因的rs1564282位點、SNCA基因的Rep1和BST1基因的rs4698412位點、SNCA基因的rs119

9、31074和LRRK2基因的G2385R位點、SNCA基因的rs11931074和PARK17基因的rs1564282位點、SNCA基因的rs11931074和BST1基因的rs4698412位點、LRRK2基因的G2385R和PARK17基因的rs1564282位點、LRRK2基因的G2385R和BST1基因的rs4698412位點、PARK17基因的rs1564282和BST1基因的rs4698412位點交互作用后，其發(fā)病風險較其單

10、獨存在時增高。
　　 4.GBA基因的L444P位點與其它位點不存在協(xié)同作用。
　　 5.對16個位點之間進行累積作用分析，結果顯示分別攜帶有1個位點、2個位點、3個位點和4個位點時OR值分別為1.457、1.750、3.494和23.259，提示隨著攜帶位點增多，PD易感性逐漸增高。
　　 結論:1，PARK17基因的rS1564282位點和BST1基因的rs4698412位點改變可以增加PD的發(fā)病風險;