恩度聯(lián)合TEC方案對局部晚期乳腺癌新輔助化療的研究.pdf

1、目的:近年來乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計在發(fā)達國家及我國大中城市已居女性惡性腫瘤的首位。盡管新輔助化療作為局部晚期乳腺癌最主要的治療手段越來越受到重視，但有時多種細胞毒性藥物的聯(lián)合治療仍不能阻止疾病的進展。近年來研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤血管的生成密切相關(guān)，我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度，Endostar,EN)是通過抑制腫瘤內(nèi)新生血管生成，來阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細胞凋亡，體外實驗證實EN與化療藥物具有協(xié)

2、同作用。自2006年上市以來，臨床醫(yī)師應(yīng)用EN單藥或聯(lián)合化療在肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等多種實體腫瘤的治療上取得了明顯的效果。
　　 本研究通過從臨床療效與病理療效兩方面來評價EN與TEC(注射用多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案聯(lián)合新輔助治療局部晚期乳腺癌的近期療效及毒副作用，并間接探討乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系，為乳腺癌新輔助治療方案的選擇及個體化治療提供參考。
　　 方法:收集2011年5月至2013年1月河

3、北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心收治的術(shù)前通過粗針穿刺確診需新輔助化療的初治原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者40例，穿刺獲得病理類型、組織學(xué)分級、免疫組化結(jié)果及癌組織中血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及微血管密度(microvesseldensity，MVD)表達。遵循隨機對照原則分為TEC+EN組與TEC組各20例，4個周期后均行手術(shù)治療。若術(shù)后仍有癌組織殘留需觀察術(shù)后MP分級，免疫組化Ma

4、xVisionTM一步法檢測乳腺癌患者化療后癌組織中VEGF、MVD表達并根據(jù)RECIST實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)及病理完全緩解(pathologicalcompleteresponse，pCR)、病理化療反應(yīng)(Miller&Payneclassification，MP)分級，運用應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，評價EN聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌的效果，探討乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系。
　　 結(jié)果:

5、
　　 1.TEC方案與TEC+EN方案近期療效及毒副作用
　　 1.1.臨床療效評價
　　 TEC組臨床有效率OR90％(18/20)，臨床完全緩解率(cCR)20％(4/20);TEC+EN組臨床有效率OR95％(19/20)，臨床完全緩解率(cCR)40％(8/20);兩組比較P＞0.05，臨床療效無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 1.2.病理療效評價
　　 病理完全緩解(pCR):TEC組病理完全緩解

6、(pCR)率0，TEC+EN組病理完全緩解(pCR)率15％(3/20)，兩組比較P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 病理化療反應(yīng)分級(MP分級):按照MP分級評價標(biāo)準(zhǔn)達到1、2、3級為組織學(xué)非顯著反應(yīng)(NMHR)，達到4-5級為組織學(xué)顯著反應(yīng)(MHR)，TEC組達到MHR者5例(25％)，TEC+EN組MHR者12例(60％)，兩組比較P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 新輔助治療前后乳腺癌組織中VEGF與MVD的表達

7、:40例新輔助治療前穿刺標(biāo)本乳腺癌組織中VEGF表達陽性標(biāo)本中MVD值為（86.66±22.19），VEGF表達陰性標(biāo)本中MVD值為（59.67±13.37），VEGF陽性組織中MVD明顯高于VEGF陰性組織(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。TEC組治療前后VEGF陽性表達率分別是70％、45％，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);MVD值分別為（76.82±22.96）、（63.43±14.68），存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。TEC+E

8、N組治療前后VEGF陽性表達率分別85％、35％，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05);MVD值分別為(84.36±23.74)、(6273±17.95)，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 1.3.毒副作用評價
　　 新輔助化療均會出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，兩組患者出現(xiàn)的毒副作用主要有骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等，出現(xiàn)并發(fā)癥病例均給予升白細胞、延長間隔時間、適當(dāng)降低化療藥物劑量、對癥等處理后順利完成全部療程。<

9、br>　　 TEC組與TEC+EN組毒副作用出現(xiàn)Ⅲ度以上給予記錄:骨髓抑制發(fā)生率分別為75％(15/20)和80％(16/20);脫發(fā)分別為100％(20/20)與100％(20/20);胃腸道反應(yīng)分別為20％(4/20)與30％(6/20);肝功能損傷分別為15％(3/20)與15％(3/20);心臟超聲有變化并患者心臟不適符合Ⅲ度心功能變化分別為10％(2/20)和15％(3/20);沒有出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等其他方面

10、毒副作用。兩組毒副作用比較P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 2.TEC+EN組病例根據(jù)新輔助化療前穿刺乳腺癌組織中VEGF表達分為:VEGF(+)17例，VEGF(-)3例。
　　 2.1.臨床療效評價
　　 VEGF(+)組臨床有效率OR100％(17/17)，臨床完全緩解率(cCR)47.06％(8/17);VEGF(-)組臨床有效率OR66.67％(2/3)，臨床完全緩解率(cCR)0％(0/3);兩組比

11、較P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 2.2.病理療效評價
　　 病理完全緩解(pCR):VEGF(+)組病理完全緩解(pCR)率17.65％(3/17)，VEGF(-)組病理完全緩解(pCR)率0，兩組比較P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 病理化療反應(yīng)分級（MP分級）:VEGF(+)組達到MHR者12例(70.59％)，VEGF(-)組MHR者0例(0％)，兩組比較P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　

12、3.不同分子分型乳腺癌新輔助化療療效評價
　　 按乳腺癌的分子亞型，將所有病例分為(ER+和/或PR+，HER-2-)型18例，（任意ER,PR表達，HER-2+）型12例、(ER-，PR-，HER-2-)型10例。
　　 3.1.臨床療效評價
　　 臨床有效率(OR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型為94.44％(17/18)，（任意ER,PR表達，HER-2+）型為91.67％(11/12)，(ER-

13、，PR-，HER-2-)型為90％(9/10)，三組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 臨床完全緩解率(cCR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型16.67％(3/18)，(任意ER,PR表達，HER-2+)型25％(3/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型60％(6/10)，三組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 3.2.病理療效評價
　　 病理完全緩解(pCR):（ER+和/或PR+，

14、HER-2-）型0％(0/18)，（任意ER,PR表達，HER-2+）型16.67％(2/12)，（ER-，PR-，HER-2-）型10％(1/10)，三組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 化療組織學(xué)顯著反應(yīng)(MHR)率:（ER+和/或PR+，HER-2-）型22.22％(4/18)，（任意ER,PR表達，HER-2+）型50％(6/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型70％(7/10)，三組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜

15、0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.恩度聯(lián)合TEC方案具有提高患者的臨床有效率，臨床完全緩解率的趨勢。恩度聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌在抑制VEGF的表達、降低腫瘤微血管密度、增強腫瘤組織化療反應(yīng)三方面比單純TEC方案效果顯著，表明恩度與TEC方案具有協(xié)同作用。
　　 2.恩度聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌，不會增加TEC方案單獨應(yīng)用時的毒副作用及其嚴(yán)重程度。
　　 3.VEGF在乳腺

16、癌組織中有一定程度的表達;CD34標(biāo)記的微血管(MV)在乳腺癌組織中均可見。乳腺癌組織中VEGF的表達與MVD呈正相關(guān)，說明VEGF的高表達可促進腫瘤微血管的生成，同樣抑制VEGF的過表達可阻止腫瘤微血管的形成。乳腺癌組織中VEGF的表達可能成為預(yù)測恩度臨床應(yīng)用療效的重要指標(biāo)。
　　 4.本研究未發(fā)現(xiàn)不同亞型乳腺癌的新輔助化療臨床療效存在差異，但從病理療效評價，尤其是病理化療反應(yīng)分級發(fā)現(xiàn)(ER-，PR-，HER-2-)型，（任意