PXR基因多態(tài)性與氨氯地平血藥濃度及其降壓療效的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:1.探討PXR基因多態(tài)性對健康人服用氨氯地平藥代動(dòng)力學(xué)的影響；
　　 2.調(diào)查PXR11156A>C、11193T>C、8055 C>T及PXR*1B(由11193T>C和8055 C>T構(gòu)成)在原發(fā)性高血壓患者中的分布頻率,并進(jìn)一步探討PXR基因多態(tài)性對輕中度原發(fā)性高血壓患者服用氨氯地平后的穩(wěn)態(tài)谷濃度及其降壓療效的影響。
　　 方法:1.采用基因測序的方法測定PXR11156A>C、11193T>C、8055 C

2、>T基因型。采用PHASE V2.1對PXR*1B單倍體進(jìn)行分析。根據(jù)基因型分組,對19位男性健康志愿者,給予單劑量口服5 mg氨氯地平,于服藥前及服藥后2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72、96、108 h分別采集肘靜脈血5 mL,分離血漿。采用HPLC-MS/MS法檢測氨氯地平的血藥濃度。采用DAS2.0軟件計(jì)算氨氯地平的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并使用SPSS13.0軟件包比較不同基因型組間氨氯地平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異。

3、>　　 2.隨機(jī)抽取湖南長沙地區(qū)135例原發(fā)性高血壓患者,調(diào)查原發(fā)性高血壓患者的基因型頻率。采用基因測序的方法確定PXR11156A>C、11193T>C和8055C>T基因型,采用PHASE V.2.1對PXR*1B單倍體進(jìn)行分析。62例輕中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)入氨氯地平臨床試驗(yàn)。患者每天早上服用5 mg氨氯地平,療程8周測定治療前、治療4周和8周后的血壓。采集第8周服藥前血樣,用HPLC-MS/MS方法檢測氨氯地平的血藥濃度。使用

4、SPSS13.O軟件包比較不同基因型組間氨氯地平的穩(wěn)態(tài)谷濃度及降壓療效的差異。
　　 結(jié)果:1.氨氯地平的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AL/C0-108、AUC0-∞、T1/2、Tmax、CL/F、Cmax分別為288.0±83.2 ng·h·ml-1,311.8±93.0 ng·h·ml-1,27.8±3.6 h,5.8±2.1 h,17.4±4.9 L·h-1,8.3±2.3 ng·ml-1。
　　 2.PXR11156AC/11

5、193TC、11156CC/11193CC基因型組受試者的Tmax分別為4.8±1.5 h和7.8±3.1 h(P<0.05)。8055TT型受試者的Cmax為11.1±1.6 ng·ml-1,高于8055CC和8055CT型受試者(7.7±1.4ng·ml-1、7.8±2.3 ng·ml-1)(P

6、±70.8 ng·h·ml-1、11.1±1.6 ng·ml-1,均大于PXR*1B單倍體非攝帶者(266.5±67.0ng·h·ml-1、245.5±61.6 ng·h·ml-1、7.1±1.4 ng·ml-1)(P<0.05),PXR*1B/*1B攝帶者、PXR*1B非攝帶者的CL/F分別為12.7±2.4 L·h-1和19.7±4.7 L·h-1(P<0.05)。
　　 3.在原發(fā)性高血壓人群中,PXR11156A>C與1

7、1193T>C呈完全連鎖不平衡,PXR11156C/11193C等位基因的頻率為47.4％。8055 C>T等位基因的突變頻率為44.8％,PXR*1B單倍體的頻率為39.2％。
　　 4.61例輕中度原發(fā)性高血壓患者完成了藥物試驗(yàn)。氨氯地平的有效率為63.9％。PXR11156A>C/11193T>C、8055 C>T位點(diǎn)及PXR*1B不同基因型組間氨氯地平穩(wěn)態(tài)谷濃度和降壓療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。